Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

mechanizm działania leżący u podstaw korzystnego działania Bidilu w leczeniu niewydolności serca nie został ustalony.

diazotan izosorbidu jest lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne wpływającym zarówno na tętnice, jak i żyły. Jego właściwości rozszerzające wynikają z uwalniania tlenku azotu i późniejszej aktywacji cyklazy guanylowej oraz ostatecznego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

w kilku dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych wykorzystano testy wysiłkowe do oceny skuteczności przeciwdławicowej przewlekle podawanych azotanów. W przeważającej większości tych badań substancje czynne nie były skuteczniejsze od placebo po 24 godzinach (lub krócej) ciągłego leczenia. Próby przezwyciężenia tolerancji azotanów przez eskalację dawki, nawet do dawek znacznie przekraczających te stosowane Ostro, konsekwentnie nie powiodły się. Dopiero po nieobecności azotanów w organizmie przez kilka godzin następuje przywrócenie reakcji na azotany.

chlorowodorek hydralazyny jest selektywnym rozszerzaczem mięśni gładkich tętnic. Dane na zwierzętach sugerują, że hydralazyna może również zmniejszać tolerancję na azotany.

Farmakodynamika

nie jest znana podstawa korzystnego działania klinicznego Bidilu. W małym badaniu z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, którym podawano pojedyncze dawki hydralazyny 75 mg, diazotanu izosorbidu 20 mg i kombinacji, skojarzenie to spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ciśnienia klinowego naczyń włosowatych w płucach w porównaniu do samej hydralazyny. Zwiększenie pojemności minutowej serca, przepływu krwi w nerkach i przepływu krwi w kończynach podczas leczenia skojarzonego nie było jednak większe niż w przypadku stosowania samej hydralazyny. Nie przeprowadzono badań nad działaniem hemodynamicznym po podaniu wielokrotnym.

farmakokinetyka

wchłanianie

Bidyl

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg hydralazyny plus 40 mg diazotanu izosorbidu 19 zdrowym dorosłym, maksymalne stężenia hydralazyny (88 ng/mL/65 kg) i diazotanu izosorbidu (76 ng/mL/65 kg) w osoczu osiągane były w ciągu 1 godziny.

okres półtrwania wynosił około 4 godzin dla hydralazyny i około 2 godzin dla diazotanu izosorbidu. Maksymalne stężenia w osoczu dwóch aktywnych metabolitów, 2-monoazotanu izosorbidu i 5-monoazotanu izosorbidu, wynosiły odpowiednio 98 i 364 ng/mL/65 kg po około 2 godzinach. Obecnie nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu pokarmu na biodostępność hydralazyny lub diazotanu izosorbidu z tabletek Bidilu.

chlorowodorek hydralazyny

około 2/3 dawki 50 mg chlorowodorku hydralazyny 14C podawanej w kapsułkach żelatynowych zostało wchłonięte u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z niewydolnością serca średnia bezwzględna biodostępność pojedynczej doustnej dawki hydralazyny 75 mg waha się od 10 do 26%, z wyższym odsetkiem w przypadku wolnych acetylatorów. Podawanie dawek zwiększających się z 75 mg do 1000 mg trzy razy na dobę pacjentom z zastoinową niewydolnością serca powodowało do 9-krotnego zwiększenia znormalizowanej dawki AUC, co wskazuje na nieliniową kinetykę hydralazyny, prawdopodobnie odzwierciedlającą wysycalny metabolizm pierwszego przejścia.

diazotan izosorbidu

wchłanianie diazotanu izosorbidu z tabletek po podaniu doustnym jest prawie zakończone. Średnia biodostępność diazotanu izosorbidu wynosi około 25%, ale jest wysoce zmienna (10% -90%) ze względu na metabolizm pierwszego przejścia i wzrasta stopniowo podczas przewlekłej terapii. Stężenia w surowicy osiągają maksimum około godziny po spożyciu.

Dystrybucja

chlorowodorek hydralazyny

po dożylnym podaniu hydralazyny w dawce 0, 3 mg/kg mc., objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wynosiła 2, 2 L/kg mc.

diazotan izosorbidu

objętość dystrybucji diazotanu izosorbidu wynosi od 2 do 4 L/kg. Około 28% krążącego diazotanu izosorbidu wiąże się z białkami.

w warunkach stacjonarnych diazotan izosorbidu gromadzi się znacząco w ścianie mięśniowej (piersiowej) i żylnej (odpiszczelowej) w porównaniu z równoczesnym stężeniem w osoczu.

metabolizm

hydralazyna jest metabolizowana przez acetylację, utlenianie pierścieniowe i sprzęganie ze związkami endogennymi, w tym kwasem pirogronowym. Acetylacja występuje głównie podczas pierwszego przejścia po podaniu doustnym, co tłumaczy zależność bezwzględnej biodostępności od fenotypu acetylatora. Około 50% pacjentów to szybcy acetylatorzy i mają mniejszą ekspozycję.

Po doustnym podaniu hydralazyny głównymi krążącymi metabolitami są hydralazyna pirogronian hydrazon i metylotriazoloftalazyna. Hydralazyna jest głównym podmiotem farmakologicznie aktywnym; hydralazyna pirogronian hydrazon ma tylko minimalną aktywność hipotensyjną i tachykardiczną. Aktywność farmakologiczna metylotriazoloftalazyny nie została określona. Głównym zidentyfikowanym metabolitem hydralazyny wydalanym z moczem jest acetylohydrazynoftalazynon.

diazotan izosorbidu podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie i jest usuwany z szybkością 2 do 4 L/minutę, a okres półtrwania w surowicy wynosi około 1 godziny. Klirens diazotanu izosorbidu polega głównie na denitracji do 2-monoazotanu (15 do 25%) i 5-monoazotanu (75 do 85%). Oba metabolity mają aktywność biologiczną, zwłaszcza 5-monoazotan, który ma ogólny okres półtrwania około 5 godzin. 5-monoazotan jest usuwany przez denitrację do izosorbidu, glukuronidację do 5-monoazotanu glukuronidów i przez denitrację / uwodnienie do sorbitolu. Wydaje się, że 2-monoazotan uczestniczy w tych samych szlakach metabolicznych z okresem półtrwania wynoszącym około 2 godzin.

eliminacja

hydralazyna

metabolizm jest główną drogą eliminacji hydralazyny. Niewielkie ilości niezmienionej hydralazyny są wydalane z moczem.

diazotan izosorbidu

Większość diazotanu izosorbidu jest eliminowana przez nerki w postaci sprzężonych metabolitów.

specyficzne populacje

nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych w szczególnych populacjach produktu BiDil. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach zależy od poszczególnych składników.

pacjenci w podeszłym wieku

nie określono farmakokinetyki hydralazyny i diazotanu izosorbidu, w monoterapii lub w skojarzeniu, u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

pacjenci pediatryczni

nie określono farmakokinetyki hydralazyny i diazotanu izosorbidu, w monoterapii lub w skojarzeniu, u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

płeć

nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu hydralazyny na płeć. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki diazotanu izosorbidu nie stwierdzono zależnych od płci różnic w farmakokinetyce diazotanu izosorbidu i jego monoazotanowych metabolitów.

zaburzenia czynności nerek

nie określono wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę hydralazyny. W badaniu z udziałem 49 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, leczonych hydralazyną w dawkach dobowych 25-200 mg, dobowa dawka hydralazyny U 19 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5-28 mL/min) i U 17 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >100 mL/min) z zastosowaniem populacyjnego podejścia farmakokinetycznego nie różniła się, co sugeruje, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie określono możliwości dializowania hydralazyny. W trzech badaniach niewydolność nerek nie wpływała na farmakokinetykę diazotanu izosorbidu. Dializa nie jest skuteczną metodą usuwania diazotanu izosorbidu lub jego metabolitu-5-monoazotanu izosorbidu z organizmu.

zaburzenia czynności wątroby

nie określono wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę samej hydralazyny. Stężenie diazotanu izosorbidu wzrasta u pacjentów z marskością wątroby.

interakcje lek-lek

nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych interakcji lek-lek z produktem BiDil.

hydralazyna

podawanie hydralazyny może zwiększyć ekspozycję na wiele leków, w tym beta-blokery. U zdrowych mężczyzn, którym podawano doustnie hydralazynę w pojedynczej dawce 50 mg i propranolol w dawce 1 mg / kg, Cmax i AUC propranololu podwoiły się w przybliżeniu. U zdrowych osób, którym podano doustnie hydralazynę w pojedynczej dawce 50 mg i metoprolol w dawce 100 mg, Cmax i AUC metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 50% i 30%. U kobiet przedrzucawkowych dawki hydralazyny 25 mg i metoprololu 50 mg dwa razy na dobę zwiększały Cmax i AUC metoprololu odpowiednio o 90% i 40%.

u zdrowych mężczyzn, którym podawano doustnie hydralazynę w pojedynczej dawce 25 mg i lizynopryl w dawce 20 mg lub enalapryl w dawce 20 mg, Cmax i AUC lizynoprylu zwiększyły się o 30%, ale stężenie enalaprylu nie uległo zmianie.

dożylne jednoczesne podawanie 0, 2 mg/kg HCL hydralazyny i 40 mg furosemidu u japońskich pacjentów z zastoinową niewydolnością serca spowodowało zwiększenie klirensu furosemidu o 20%.

diazotan izosorbidu

działanie rozszerzające naczynia diazotanu izosorbidu może być addytywne do działania innych leków rozszerzających naczynia, w tym alkoholu.

zdrowym ochotnikom podawano pojedynczą dawkę 20 mg diazotanu izosorbidu po wstępnym leczeniu 80 mg propranololu trzy razy na dobę przez 48 godzin, co nie miało wpływu na farmakokinetykę diazotanu izosorbidu i 5-monoazotanu izosorbidu.

w przypadku podania pojedynczej dawki doustnej 100 mg atenololu 2 godziny przed podaniem diazotanu izosorbidu w dawce 10 mg nie obserwowano różnic w farmakokinetyce diazotanu izosorbidu lub jego mononitanów.

badania kliniczne

Bidyl lub połączenie diazotanu izosorbidu i chlorowodorku hydralazyny badano w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem 1692 pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością serca (głównie klasa II I III NYHA) i jednym badaniu z aktywną kontrolą (vs.enalapryl) u 804 pacjentów. Wyniki badań są następujące:

badanie kontrolowane Placebo

w wieloośrodkowym badaniu V-HeFT i, połączenie hydralazyny i diazotanu izosorbidu 75 mg / 40 mg 4 razy na dobę (n=186) porównywano z placebo (n=273) u mężczyzn z zaburzeniami czynności serca i zmniejszoną tolerancją wysiłkową (głównie klasa II I III wg NYHA) oraz leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi. Nie stwierdzono ogólnej istotnej różnicy w śmiertelności pomiędzy dwiema leczonymi grupami. Zaobserwowano jednak tendencję faworyzującą hydralazynę i diazotan izosorbidu, co w analizie retrospektywnej można przypisać efektowi u czarnych (n = 128). Przeżycie u pacjentów rasy białej (n=324) było podobne w przypadku placebo i leczenia skojarzonego.

badanie z grupą kontrolną aktywną

w drugim badaniu śmiertelności, V-HeFT II, połączenie hydralazyny i diazotanu izosorbidu w dawce 75 mg/40 mg 4 razy na dobę porównywano z enalaprylem u 804 mężczyzn z zaburzeniami czynności serca i zmniejszoną tolerancją wysiłkową (klasa II I III wg NYHA) oraz leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi. Połączenie hydralazyny i diazotanu izosorbidu było gorsze od enalaprylu ogółem, ale retrospektywna analiza wykazała, że różnica była obserwowana w populacji białych (n = 574); zasadniczo nie było różnicy w populacji czarnych (n=215).

na podstawie tych retrospektywnych analiz sugerujących wpływ na przeżycie u pacjentów rasy czarnej, ale wykazujących niewiele dowodów na wpływ w populacji białej, przeprowadzono trzecie badanie wśród pacjentów rasy czarnej z niewydolnością serca.

badanie kontrolowane Placebo

w badaniu a-HeFT oceniano Bidyl vs. placebo wśród 1050 czarnoskórych pacjentów (ponad 95% NYHA klasa III) w 169 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową niewydolność serca. Wymagano, aby pacjenci mieli LVEF ≤ 35% lub wewnętrzny wymiar rozkurczowy lewej komory > 2,9 cm/m plus LVEF < 45%. Pacjentów utrzymywano na stabilnej terapii podstawowej i randomizowano do grupy otrzymującej Bidyl (n=518) lub placebo (N=532). Bidyl rozpoczynano od dawki 20 mg diazotanu izosorbidu/37.5 mg chlorowodorku hydralazyny trzy razy na dobę i zwiększany do dawki docelowej 40/75 mg trzy razy na dobę lub do maksymalnej tolerowanej dawki. Pacjenci byli leczeni przez okres do 18 miesięcy.

randomizowaną populację stanowili 60% Mężczyźni, 1% klasa II wg NYHA, 95% klasa III wg NYHA i 4% klasa IV wg NYHA, a średnia wieku to 57 lat i byli oni zazwyczaj leczeni standardowymi metodami leczenia niewydolności serca, w tym lekami moczopędnymi (94%, prawie wszystkie leki moczopędne pętlowe), beta-adrenolitykami (87%), inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE-I; 78%), antagonistami receptora angiotensyny II (ARB; 28%), ACE-I lub ARB (93%), glikozydy naparstnicy (62%) i antagoniści aldosteronu (39%).

pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony wynik składający się ze śmiertelności z wszystkich przyczyn, pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca i odpowiedzi na kwestionariusz Minnesota Living with Heart Failure. Badanie zostało zakończone wcześnie, średnio po 12 miesiącach obserwacji, głównie z powodu statystycznie istotnego 43% zmniejszenia śmiertelności z dowolnej przyczyny w grupie leczonej Bidilem (p=0,012; patrz Tabela 2 i rycina 1). Pierwszorzędowy punkt końcowy był również statystycznie korzystny dla Bidylu (P ≤ 0, 021). Grupa leczona Bidilem wykazała również zmniejszenie ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 39% (p< 0,001; patrz Tabela 2 i rycina 2) oraz statystycznie istotną poprawę w odpowiedzi na kwestionariusz Minnesota Living with Heart Failure questionnaire, będący samodzielnym raportem stanu czynnościowego pacjenta, w większości punktów czasowych (patrz rycina 3). U pacjentów w obu leczonych grupach średnia wyjściowa punktacja w kwestionariuszu wynosiła 51 (ze 105 możliwych).

Tabela 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

Figure 1: Kaplan-Meier Plot of Time to Death by All Cause in Black Patients (A-HeFT)

Figure 2: Wykres Kaplana-Meiera czasu do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów rasy czarnej (a-HeFT)

:

wpływ na przeżycie i hospitalizację z powodu niewydolności serca był podobny w podgrupach według wieku, płeć, wyjściowa choroba i stosowanie jednocześnie stosowanych leków, jak pokazano na rycinie 4.

Figure 4:

u pacjentów leczonych bidilem w badaniu a – Heft mierzone losowo ciśnienie krwi było średnio o 3/3 mmHg niższe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Wpływ różnicy ciśnień krwi na ogólną różnicę wyników nie jest znany. Nie badano, czy zarówno hydralazyna, jak i diazotan izosorbidu przyczyniają się do ogólnej różnicy wyników. Diazotan izosorbidu i hydralazyna nie były systematycznie badane w leczeniu niewydolności serca jako oddzielne środki, a żaden lek nie jest wskazany w niewydolności serca.