badania konformacyjne na temat leków blokujących nerwowo-mięśniowo są stosunkowo nowe i rozwijają się. Tradycyjne badania SAR nie określają czynników środowiskowych na cząsteczki. Komputerowe badania konformacyjne zakładają, że cząsteczki znajdują się w próżni, co nie ma miejsca in vivo. Modele solwacji uwzględniają wpływ rozpuszczalnika na konformację cząsteczki. Jednak żaden system solwacji nie może naśladować efektu złożonego składu płynu w organizmie.

podział środków zwiotczających mięśnie na sztywne i sztywne jest co najwyżej jakościowy. Energia potrzebna do zmian konformacyjnych może dać bardziej precyzyjny i ilościowy obraz. Energia potrzebna do zmniejszenia odległości głowy onium w dłuższych łańcuchach zwiotczających mięśnie może kwantyfikować ich zdolność do zginania i dopasowywania się do jej miejsc odbiorczych. Za pomocą komputerów możliwe jest obliczenie najniższego konformatora stanu energetycznego, a więc najbardziej zaludnionego i najlepiej reprezentującego cząsteczkę. Stan ten określa się mianem globalnego minimum. Globalne minimum dla niektórych prostych cząsteczek można odkryć dość łatwo z pewnością. Tak jak dla dekametonium konformator linii prostej jest wyraźnie NAJNIŻSZYM stanem energetycznym. Niektóre cząsteczki, z drugiej strony, mają wiele wiązań obrotowych, a ich globalne minimum może być tylko przybliżone.

długość i sztywność Cząsteczkowaedit

rys.2 prosta ilustracja tego, jak dekametonium wiąże się z receptorem nikotynowym. Główki onium wiążą się z dwiema oddzielnymi podjednostkami kanału jonowego

leki blokujące nerwowo-mięśniowe muszą zmieścić się w przestrzeni bliskiej 2 nanometrom, co przypomina długość cząsteczkową dekametonu. Niektóre cząsteczki kongenerów dekametonium mogą wiązać się tylko z jednym miejscem receptywnym. Elastyczne cząsteczki mają większe szanse na dopasowanie miejsc receptywnych. Jednak najbardziej zaludniona budowa może nie być najlepiej dopasowana. Bardzo elastyczne cząsteczki są w rzeczywistości słabymi inhibitorami nerwowo-mięśniowymi o płaskich krzywych dawka-odpowiedź. Z drugiej strony, sztywne lub sztywne cząsteczki mają tendencję do dobrego dopasowania lub wcale. Jeśli konformacja o najniższej energii pasuje, związek ma wysoką moc, ponieważ istnieje duże stężenie cząsteczek zbliżone do konformacji o najniższej energii. Cząsteczki mogą być cienkie, ale jednocześnie sztywne. Dekametonium na przykład potrzebuje stosunkowo dużej energii, aby zmienić odległość N-N.

ogólnie rzecz biorąc, sztywność molekularna przyczynia się do siły działania, podczas gdy rozmiar wpływa na to, czy środek zwiotczający mięśnie wykazuje działanie polaryzujące, czy depolaryzujące. Kationy muszą być w stanie przepływać przez rurkę Trans-membranową kanału jonowego w celu depolaryzacji płytki końcowej. Małe cząsteczki mogą być sztywne i silne, ale niezdolne do zajęcia lub zablokowania obszaru między miejscami odbiorczymi. Z drugiej strony, duże cząsteczki mogą wiązać się zarówno z miejscami receptywnymi, jak i utrudniać depolaryzację kationów niezależnie od tego, czy kanał jonowy jest otwarty, czy zamknięty poniżej. Posiadanie lipofilowej powierzchni skierowanej w stronę synapsy wzmacnia ten efekt poprzez odpychanie kationów. Znaczenie tego efektu różni się między różnymi środkami zwiotczającymi mięśnie i klasyfikowanie depolaryzacji z bloków nie depolaryzujących jest złożonym problemem. Głowice onium są zwykle utrzymywane w małych ilościach, a łańcuchy łączące głowice zwykle utrzymują odległość N – N przy 10 atomach N lub o. Mając na uwadze odległość, struktura łańcucha może być różna (podwójnie wiązana, cykloheksyl, benzyl itp.)

Sukcynylocholina ma 10-atomową odległość między swoimi N atomami, jak dekametonium. Jednak donoszono, że do otwarcia jednego nikotynowego kanału jonowego potrzeba dwóch cząsteczek, podobnie jak w przypadku acetylocholiny. Konformacyjne wyjaśnienie tego jest takie, że każda grupa acetylocholiny sukcynylocholiny preferuje stan gauche (bent, cis). Przyciąganie między atomami N I O jest większe niż odpychanie głowy onium. W tym najbardziej zaludnionym stanie odległość N-N jest krótsza niż optymalna odległość dziesięciu atomów węgla i zbyt krótka, aby zająć oba miejsca. To podobieństwo między sukcynylem i acetylocholiną wyjaśnia również jego działania niepożądane podobne do acetylocholiny.Porównując długości cząsteczkowe, pachycurares dimetylotubokuraryna I d-tubokuraryna są bardzo sztywne i mierzą blisko 1.8 nm długości całkowitej. Pankuronium i wekuronium mierzą 1,9 nm, podczas gdy pipekuronium wynosi 2,1 nm. Siła działania tych związków jest taka sama jak ich długość. Podobnie leptocurares preferują podobną długość. Dekametonium, który mierzy 2 nm, jest najsilniejszy w swojej kategorii, podczas gdy C11 jest nieco za długi. Gallamina pomimo niskiej masy i sztywności jest najsilniejsza w swojej klasie i mierzy 1,9 nm. Na podstawie tych informacji można stwierdzić, że optymalna długość dla leków blokujących nerwowo-mięśniowo, depolaryzujących lub nie, powinna wynosić od 2 do 2,1 nm.

samochód dla długołańcuchowych tetrahydroizochinolinowych, takich jak atracurium, cisatracurium, mivacurium i doxacurium jest trudny do określenia ze względu na ich masywne głowy onium i dużą liczbę obracających się wiązań i grup. Środki te muszą podążać za tą samą topologią odbiorczą, co inne, co oznacza, że nie pasują między miejscami odbiorczymi bez zginania. Na przykład Mivacurium ma długość cząsteczkową 3,6 nm po rozciągnięciu, daleko od optimum 2 do 2,1 nm. Mivacurium, atracurium i doxacurium mają większą odległość N-N i długość cząsteczkową niż D-tubokuraryna, nawet gdy jest zgięta. Aby je dopasować, mają elastyczne połączenia, które dają głowom onium szansę na korzystne ustawienie. Ten wygięty scenariusz N – N prawdopodobnie nie dotyczy laudeksu i bisatropu dekametylenowego, które preferują konformację prostą.

stwierdzono, że acetylocholina i związki pokrewne muszą znajdować się w konfiguracji gauche (giętkiej) po związaniu z receptorem nikotynowym. Badania Beersa i Reicha nad receptorami cholinergicznymi w 1970 wykazały związek wpływający na to, czy związek jest muskarynowy, czy nikotynowy. Wykazały one, że odległość od środka czwartorzędowego atomu n do rozszerzenia van der Waalsa odpowiedniego atomu O (lub równoważnego akceptora wiązań H) jest czynnikiem decydującym. Jeśli odległość wynosi 0,44 nm, związek wykazuje właściwości muskarynowe-a jeśli odległość wynosi 0,59 nm, dominują właściwości nikotynowe.pankuronium pozostaje jednym z niewielu leków zwiotczających mięśnie, logicznie i racjonalnie zaprojektowanych na podstawie danych dotyczących relacji struktura-działanie / efekty. Szkielet steroidowy został wybrany ze względu na jego odpowiedni rozmiar i sztywność. Grupy acetylocholiny wprowadzono w celu zwiększenia powinowactwa do receptora. Chociaż ma wiele niepożądanych skutków ubocznych, powolny początek działania i szybkość regeneracji, był to duży sukces i w tym czasie najsilniejszy dostępny lek nerwowo-mięśniowy. Pankuronium i niektóre inne leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe blokują receptory M2 i tym samym wpływają na nerw błędny, prowadząc do niedociśnienia i tachykardii. To blokujące działanie muskarynowe jest związane z cząsteczką acetylocholiny na pierścieniu a pankuronium. Tworząc ATOM N na pierścieniu a trzeciorzędowo, pierścień traci swoje ugrupowanie acetylocholinowe, a powstały związek, wekuronium, ma prawie 100 razy mniejsze powinowactwo do receptorów muskaryny, zachowując przy tym powinowactwo nikotynowe i podobny czas działania. Wekuronium jest zatem wolne od wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Pierścień D wykazuje doskonałe właściwości potwierdzające piw i rządy Reicha z wielką precyzją. W rezultacie wekuronium ma największą siłę działania i swoistość wszystkich związków jednowartościowych.

Potencjaedytuj

dwie grupy funkcyjne znacząco przyczyniają się do aminosteroidowej siły blokowania nerwowo-mięśniowego, przypuszcza się, że umożliwiają im Wiązanie receptora w dwóch punktach. Najprawdopodobniej uda się uzyskać układ dwupunktowy bis-czwartorzędowy na pierścieniu A I d (wiążący między miejscami) lub grupę acetylocholinową d-pierścienia (wiążącą w dwóch punktach wewnątrz miejsca). Trzecia grupa może mieć zmienne efekty. Grupy czwartorzędowe i acetylowe na pierścieniu A I D pipecuronium uniemożliwiają mu Wiązanie wewnątrz miejsca (Wiązanie do dwóch punktów w tym samym miejscu). Zamiast tego musi wiązać się jako bis-czwartorzędowy (międzyzwrotnikowy). Struktury te bardzo różnią się od acetylocholiny i wolnego pipekuronium od nikotynowych lub muskarynowych skutków ubocznych związanych z ugrupowaniem acetylocholinowym. Ponadto chronią cząsteczkę przed hydrolizą przez cholinesterazy, co tłumaczy jej charakter wydalania przez nerki. Cztery grupy metylowe na czwartorzędowych atomach N sprawiają, że jest ona mniej lipofilowa niż większość aminosteroidów. Wpływa to również na metabolizm pipecuronium poprzez opór wychwytu przez wątrobę, metabolizm i wydalanie z żółcią. Długość cząsteczki (2,1 nm, bliska ideałowi) i jej sztywność sprawiają, że pipecuronium jest najsilniejszym i najczystszym jednopierścieniowym bis-czwartorzędem. Mimo że odległość N – N (1,6 nm) jest daleka od tego, co uważa się za idealne, jego głowy onium są dobrze odsłonięte, a grupy czwartorzędowe pomagają połączyć głowy onium do anionowych centrów receptorów bez problemów chiralności.

dodanie więcej niż dwóch głowic onium w ogóle nie zwiększa siły działania. Chociaż trzecia Głowica onium w gallaminie wydaje się pomagać w ustawieniu dwóch zewnętrznych głowic w pobliżu optymalnej długości cząsteczkowej, może niekorzystnie zakłócać, a gallamina okazuje się słabym środkiem zwiotczającym mięśnie, podobnie jak wszystkie związki wielocząsteczkowe.Biorąc pod uwagę acetylocholinę, Grupa czwartorzędowa większa niż metyl i grupa acylowa większa niż acetyl zmniejszyłyby siłę cząsteczki. Naładowane Atomy n i karbonylu O są oddalone od struktur, z którymi wiążą się na miejscach receptywnych, a tym samym zmniejszają siłę działania. Karbonyl O w wekuronium na przykład jest wypychany na zewnątrz, aby objąć dawcę wiązania H miejsca recepcyjnego. Pomaga to również wyjaśnić, dlaczego gallamina, rokuronium i rapakuronium są stosunkowo niskie potency.In ogólnie rzecz biorąc, kwaternizacja metylu jest optymalna dla siły działania, ale, sprzeciwiając się tej zasadzie, trimetylowe pochodne gallaminy mają mniejszą siłę działania niż gallamina. Powodem tego jest to, że gallamina ma nieoptymalną odległość N-N. Zastąpienie grup etylowych grupami metylowymi sprawiłoby, że długość cząsteczkowa byłaby również krótsza niż optymalna. Wydaje się, że metoksylacja środków tetrahydroizochinolinowych poprawia ich siłę działania. Sposób, w jaki metoksylacja poprawia potencję, jest nadal niejasny. Uwalnianie histaminy jest powszechną cechą benzylizochinolinowych środków zwiotczających mięśnie. Problem ten zwykle zmniejsza się wraz ze zwiększoną mocą i mniejszymi dawkami. Potrzeba większych dawek zwiększa stopień tego efektu ubocznego. Konformacyjne lub strukturalne wyjaśnienia dotyczące uwalniania histaminy nie są jasne.