Prezentare generală

• inhibitori ai punctului de control imun
• care este calea PD-1 / PD-L1?
• rolul PD-1/PD-L1 în cancer
• folosind PD-1/PD-L1 și imunoterapie
  • imunoterapie combinată
  • terapie cu celule T Adoptive

inhibitori ai punctului de control imunitar

sistemul imunitar joacă un rol important în protejarea noastră de boli și eliminarea celulele nesănătoase și bolnave ale corpului. Celulele T ale sistemului imunitar au capacitatea de a recunoaște selectiv și de a ucide agenți patogeni sau celule nesănătoase, inclusiv celulele canceroase, prin orchestrarea unui răspuns imun coordonat, inclusiv răspunsuri înnăscute și adaptative.

multe puncte de control asigură că celulele sistemului imunitar nu distrug în mod eronat celulele sănătoase în timpul unui răspuns imun (cunoscut sub numele de reacție autoimună). Celulele canceroase pot exploata aceste puncte de control imune ca o modalitate de a se sustrage detectării și eliminării imune.

prin blocarea proteinelor de control imunitar, inclusiv PD-1, PD-L1 și CTLA-4, cu anticorpi monoclonali, sistemul imunitar poate depăși capacitatea cancerului de a rezista răspunsurilor imune și de a stimula propriile mecanisme ale organismului să rămână eficiente în apărarea împotriva cancerului.

care este calea PD-1 / PD-L1?

receptorul PD-1 (moartea celulară programată-1) este exprimat pe suprafața celulelor T activate. Liganzii săi, PD-L1 și PD-L2, sunt exprimați pe suprafața celulelor dendritice sau a macrofagelor. PD-1 și PD-L1/PD-L2 aparțin familiei proteinelor de control imunitar care acționează ca factori co-inhibitori care pot opri sau limita dezvoltarea răspunsului celulei T. Interacțiunea PD-1 / PD-L1 asigură activarea sistemului imunitar numai la momentul potrivit pentru a minimiza posibilitatea inflamației autoimune cronice.

rolul PD-1/PD-L1 în cancer

în condiții normale, sistemul imunitar efectuează o serie de etape care duc la un răspuns imun anticanceros și moartea celulelor canceroase, cunoscut sub numele de ciclul imunității cancerului1:
1. Celulele tumorale produc antigene mutante care sunt capturate de celulele dendritice
2. Celulele dendritice prim celule T cu antigen tumoral și stimulează activarea celulelor T citotoxice
3. Celulele T activate se deplasează apoi la tumoare și se infiltrează în mediul tumoral
4. Celulele T activate recunosc și se leagă de celulele canceroase
5. Celulele T efectoare legate eliberează citotoxine, care induc apoptoza în celulele lor canceroase țintă

calea PD-1 / PD-L1 reprezintă un mecanism adaptiv de rezistență imună exercitat de celulele tumorale ca răspuns la activitatea antitumorală imună endogenă. PD-L1 este supraexprimat pe celulele tumorale sau pe celulele netransformate din micromediul tumoral2. PD-L1 exprimat pe celulele tumorale se leagă de receptorii PD-1 de pe celulele T activate, ceea ce duce la inhibarea celulelor T citotoxice. Aceste celule T dezactivate rămân inhibate în micromediul tumoral.

folosind PD-1/PD-L1 și imunoterapie

terapiile cu anticorpi monoclonali împotriva PD-1 și PD-L1 sunt utilizate în mod obișnuit, inclusiv: Nivolumab, un medicament anti-PD-1 dezvoltat de Bristol-Myers Squibb, care este aprobat pentru melanomul metastatic tratat anterior și cancerul pulmonar scuamos, fără celule mici.

există mai multe alte opțiuni de imunoterapie utilizate sau în curs de dezvoltare.

imunoterapie combinată

eficiența blocării punctului de control imun cu anticorpi monoclonali în tratamentul cancerului este remarcabilă, dar nu toți pacienții răspund la o singură terapie. Pentru a spori și extinde activitatea anti-tumorală a inhibării punctului de control imunitar, următorul pas este combinarea agenților cu mecanisme sinergice de acțiune. Un exemplu în acest sens este succesul combinației de blocare a inhibării PD-1/PD-L1 cu inhibitorul complementar al punctului de control CTLA-4 în melanom și cancer pulmonar cu celule non-mici3.

terapia cu celule T Adoptive

terapia cu celule T Adoptive implică mai întâi izolarea celulelor T specifice tumorii de la pacienți și apoi extinderea acestora ex vivo. Celulele T specifice tumorii pot fi apoi perfuzate la pacienți pentru a oferi sistemului lor imunitar capacitatea de a copleși celulele tumorale rămase.

celulele T pot fi recoltate fie din tumora pacientului (limfocite infiltrante tumorale, TILs), fie din sângele periferic (limfocite din sângele periferic, PBL). Specificitatea tumorii trebuie indusă în PBL-uri fie prin expansiune specifică antigenului, fie prin inginerie genetică4. După extinderea în cultură, celulele T specifice tumorii pot fi reinfuzate în pacientul cu cancer.

un alt tip de terapie cu celule adoptive este terapia cu celule CAR T, unde celulele T sunt proiectate pentru a exprima receptorii antigenului himeric (CARs) care recunosc antigene specifice cancerului. Aceasta înseamnă că cercetătorii pot pregăti celulele pentru a recunoaște și ucide celulele tumorale care altfel ar scăpa de detectarea imunității5.

celulele CAR-T și celulele T cu TCR-uri specifice tumorii proiectate prezintă activitate antitumorală în unele tumori solide și maligne hematologice1.

1. Chen, D. și Mellman, I. oncologia întâlnește imunologia: ciclul cancer-imunitate. Imunitatea 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. blocarea punctelor de control imune în imunoterapia cancerului. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A. și colab. (2017). Imunoterapia combinată: o foaie de parcurs. J Imunother Cancer, 5: 16 (2017).

4. Perica, K. și colab. Imunoterapia cu celule T Adoptive pentru cancer. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.