BiDil
klinisk farmakologi
verkningsmekanism
verkningsmekanismen som ligger till grund för Bidils fördelaktiga effekter vid behandling av hjärtsvikt har inte fastställts.
isosorbiddinitrat är en vasodilator som påverkar både artärer och vener. Dess dilatoregenskaper är resultatet av frisättningen av kväveoxid och den efterföljande aktiveringen av guanylylcyklas och ultimat avslappning av vaskulär glatt muskel.
flera välkontrollerade kliniska prövningar har använt övningstestning för att bedöma den antianginala effekten av kronisktlevererade nitrater. I den stora majoriteten av dessa studier var aktiva medel inte effektivare än placebo efter 24 timmar (eller mindre) kontinuerlig behandling. Försök att övervinna nitrattolerans genom dosökning, även till doser som överstiger de som används akut, har konsekvent misslyckats. Först efter att nitrater har varit frånvarande från kroppen i flera timmar återställs svaret på nitrater.
Hydralazinhydroklorid är en selektiv dilator av arteriell glatt muskel. Djurdata tyder på att hydralazin också kan mildra toleransen mot nitrater.
farmakodynamik
grunden för de positiva kliniska effekterna av BiDil är inte känd. I en liten studie av patienter med kronisk hjärtsvikt administrerade enstaka doser hydralazin 75 mg, isosorbiddinitrat 20 mg och kombinationen framkallade kombinationen en statistiskt signifikant minskning av lungkapillär kiltryck jämfört med hydralazin ensamt. Ökningen av hjärtproduktionen, njurblodflödet och blodflödet i lemmen med kombinationen var emellertid inte större än med hydralazin ensamt. Det finns ingen studie av hemodynamiska effekter efter upprepad dosering.
farmakokinetik
Absorption
BiDil
Efter en oral engångsdos på 75 mg hydralazin plus 40 mg isosorbiddinitrat till 19 friska vuxna uppnåddes maximala plasmakoncentrationer av hydralazin (88 ng/mL/65 kg) och isosorbiddinitrat (76 ng/mL/65 kg) på 1 timme.halveringstiden var cirka 4 timmar för hydralazin och cirka 2 timmar för isosorbiddinitrat. Maximala plasmakoncentrationer av de två aktiva metaboliterna, isosorbid-2-mononitrat och isosorbid-5-mononitrat, var 98 respektive 364 ng/mL/65 kg, vid cirka 2 timmar. Det finns för närvarande ingen information om effekten av föda på biotillgängligheten av hydralazin eller isosorbiddinitrat från BiDil tabletter.
Hydralazinhydroklorid
cirka 2/3 av en 50 mg dos av 14C-hydralazinhydroklorid som gavs i gelatinkapslar absorberades hos hypertensiva patienter. Hos patienter med hjärtsvikt varierar den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för en oral engångsdos hydralazin 75 mg från 10 till 26%, Med de högre procentsatserna i långsamma acetylatorer. Administrering av doser som eskalerade från 75 mg till 1000 mg tre gånger dagligen till kongestiva hjärtsvikt patienter resulterade i en upp till 9-faldig ökning av dosen normaliserad AUC, vilket indikerar icke-linjär kinetik av hydralazin, troligen återspeglar mättbar första passage metabolism.
isosorbiddinitrat
absorptionen av isosorbiddinitrat från tabletter efter oral dosering är nästan fullständig. Den genomsnittliga biotillgängligheten för isosorbiddinitrat är cirka 25%, men är mycket varierande (10% -90%) på grund av första passage metabolism och ökar gradvis under kronisk behandling. Serumkoncentrationerna når maximalt cirka en timme efter intag.
Distribution
Hydralazinhydroklorid
efter intravenös administrering av hydralazin i en dos av 0, 3 mg/kg var distributionsvolymen vid steady-state hos patienter med kongestiv hjärtsvikt 2, 2 L / kg.
isosorbiddinitrat
distributionsvolymen för isosorbiddinitrat är 2 till 4 L / kg. Cirka 28% av cirkulerande isosorbiddinitrat är proteinbundet.
under steady-state-förhållanden ackumuleras isosorbiddinitrat signifikant i muskel (pectoral) och ven (saphenous) vägg i förhållande till samtidiga plasmakoncentrationer.
Metabolism
hydralazin metaboliseras genom acetylering, ringoxidation och konjugering med endogena föreningar inklusive pyruvsyra. Acetylering sker övervägande under första passet efter oral administrering vilket förklarar beroendet av den absoluta biotillgängligheten på acetyleringsfenotypen. Cirka 50% av patienterna är snabba acetylatorer och har lägre exponering.
Efter oral administrering av hydralazin är de viktigaste cirkulerande metaboliterna hydralazin pyruvat hydrazone och metyltriazoloftalazin. Hydralazin är den huvudsakliga farmakologiskt aktiva enheten; hydralazin pyruvat hydrazone har endast minimal hypotensiv och takykardisk aktivitet. Den farmakologiska aktiviteten av metyltriazoloftalazin har inte fastställts. Den huvudsakliga identifierade metaboliten av hydralazin som utsöndras i urinen är acetylhydrazinoftalazinon.
isosorbiddinitrat genomgår omfattande första passage-metabolism i levern och rensas med en hastighet av 2 till 4 L/minut med en halveringstid i serum på cirka 1 timme. Isosorbiddinitratets clearance är främst genom denitrering till 2-mononitratet (15 till 25%) och 5-mononitratet (75 till 85%). Båda metaboliterna har biologisk aktivitet, särskilt 5-mononitratet som har en total halveringstid på cirka 5 timmar. 5-mononitratet rensas genom denitrering till isosorbid, glukuronidering till 5-mononitratglukuroniderna och genom denitrering/hydrering till sorbitol. 2-mononitratet verkar delta i samma metaboliska vägar med en halveringstid på cirka 2 timmar.
eliminering
hydralazin
Metabolism är huvudvägen för eliminering av hydralazin. Försumbar mängd oförändrat hydralazin utsöndras i urinen.
isosorbiddinitrat
mest isosorbiddinitrat elimineras renalt som konjugerade metaboliter.
specifika populationer
inga farmakokinetiska studier på särskilda populationer utfördes med BiDil. Farmakokinetiken i speciella populationer är baserad på enskilda komponenter.
geriatriska patienter
farmakokinetiken för hydralazin och isosorbiddinitrat, ensamt eller i kombination, har inte fastställts hos patienter över 65 år.
pediatriska patienter
farmakokinetiken för hydralazin och isosorbiddinitrat, ensam eller i kombination, har inte fastställts hos patienter under 18 år.
Gender
det finns inga studier av könsberoende effekter med hydralazin. I en singeldosstudie med isosorbiddinitrat hittades inga könsberoende skillnader i farmakokinetiken för isosorbiddinitrat och dess mononitratmetaboliter.
nedsatt njurfunktion
effekten av nedsatt njurfunktion på hydralazins farmakokinetik har inte fastställts. I en studie med 49 hypertensiva patienter på kronisk behandling med hydralazin i dagliga doser på 25-200 mg var den dagliga dosen hydralazin hos 19 patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 5-28 mL/min) och hos 17 patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >100 mL/min) med användning av en populations-PK-strategi inte annorlunda, vilket tyder på att dosjustering inte var nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dialyserbarheten för hydralazin har inte fastställts. I tre studier påverkade njurinsufficiens inte farmakokinetiken för isosorbiddinitrat. Dialys är inte en effektiv metod för att avlägsna isosorbiddinitrat eller dess metabolit isosorbid-5-mononitrat från kroppen.
nedsatt leverfunktion
effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för enbart hydralazin har inte fastställts. Isosorbiddinitratkoncentrationerna ökar hos patienter med cirros.
läkemedelsinteraktioner
inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier utfördes med BiDil.
hydralazin
administrering av hydralazin kan öka exponeringen för ett antal läkemedel inklusive betablockerare. Hos friska män administrerade en oral engångsdos hydralazin 50 mg och propranolol 1 mg / kg fördubblades Cmax och AUC för propranolol ungefär. Hos friska försökspersoner administrerade en oral engångsdos hydralazin 50 mg och metoprolol 100 mg ökade Cmax och AUC för metoprolol med 50% respektive 30%. Hos preeklamptiska kvinnor ökade dosen hydralazin 25 mg och metoprolol 50 mg två gånger dagligen Cmax och AUC för metoprolol med 90% respektive 40%.
hos friska män administrerade orala engångsdoser av hydralazin 25 mg och antingen lisinopril 20 mg eller Enalapril 20 mg ökade Cmax och AUC för lisinopril vardera 30%, men enalaprilkoncentrationerna påverkades inte.
intravenös samtidig administrering av 0, 2 mg/kg hydralazin HCl och 40 mg furosemid hos japanska patienter med kongestiv hjärtsvikt resulterade i en 20% ökning av clearance av furosemid.
isosorbiddinitrat
de vasodilaterande effekterna av samtidigt administrerat isosorbiddinitrat kan vara additiva mot effekterna av andra vasodilatorer, inklusive alkohol.
en engångsdos på 20 mg isosorbiddinitrat administrerades till friska försökspersoner efter förbehandling med 80 mg propranolol tre gånger dagligen i 48 timmar, vilket resulterade i ingen inverkan på farmakokinetiken för isosorbiddinitrat och isosorbid-5-mononitrat.
När enstaka 100 mg perorala doser av atenolol administrerades 2 timmar före isosorbiddinitrat vid en dos på 10 mg observerades inga skillnader i farmakokinetiken för isosorbiddinitrat eller dess mononitrat.
kliniska studier
BiDil eller en kombination av isosorbiddinitrat och hydralazinhydroklorid studerades i två placebokontrollerade kliniska studier på 1 692 patienter med mild till svår hjärtsvikt (mestadels NYHA klass II och III) och en aktiv kontrollstudie (jämfört med enalapril) på 804 patienter. Resultaten av försöken följer:
placebokontrollerad studie
i multicenterstudien V-HeFT i jämfördes kombinationen av hydralazin och isosorbiddinitrat 75 mg/40 mg 4 gånger dagligen (n=186) med placebo (n=273) hos män med nedsatt hjärtfunktion och minskad träningstolerans (främst NYHA klass II och III) och vid behandling med digitalisglykosider och diuretika. Det fanns ingen övergripande signifikant skillnad i mortalitet mellan de två behandlingsgrupperna. Det fanns emellertid en trend som gynnade hydralazin och isosorbiddinitrat, vilket vid retrospektiv analys var hänförligt till en effekt hos svarta (n=128). Överlevnaden hos vita patienter (n=324) var likartad för placebo och kombinationsbehandlingen.
aktiv kontrollerad studie
i en andra studie av mortalitet, v-HeFT II, jämfördes kombinationen av hydralazin och isosorbiddinitrat 75 mg/40 mg 4 gånger dagligen med enalapril hos 804 män med nedsatt hjärtfunktion och minskad träningstolerans (NYHA klass II och III) och vid behandling med digitalisglykosider och diuretika. Kombinationen av hydralazin och isosorbiddinitrat var sämre än enalapril totalt sett, men retrospektiv analys visade att skillnaden observerades i den vita populationen (n=574); det var i huvudsak ingen skillnad i den svarta populationen (n=215).
baserat på dessa retrospektiva analyser som tyder på en effekt på överlevnad hos svarta patienter, men visar lite bevis på en effekt i den vita populationen, genomfördes en tredje studie bland svarta patienter med hjärtsvikt.
placebokontrollerad studie
a-HeFT-studien utvärderade BiDil vs. placebo bland 1 050 självidentifierade svarta patienter (över 95% NYHA klass III) vid 169 centra i USA. Alla patienter hade stabil symptomatisk hjärtsvikt. Patienterna var tvungna att ha LVEF 35% eller vänster ventrikulär inre diastolisk dimension> 2,9 cm/m plus LVEF< 45%. Patienterna bibehölls på stabil bakgrundsbehandling och randomiserades till BiDil (n=518) eller placebo (n=532). BiDil initierades vid 20 mg isosorbiddinitrat / 37.5 mg hydralazinhydroklorid tre gånger dagligen och titreras till en måldos på 40/75 mg tre gånger dagligen eller till den maximalt tolererade dosen. Patienterna behandlades i upp till 18 månader.
den randomiserade populationen var 60% manlig, 1% NYHA klass II, 95% NYHA klass III och 4% NYHA klass IV, med en medelålder på 57 år och behandlades i allmänhet med standardbehandlingar för hjärtsvikt inklusive diuretika (94%, nästan alla loopdiuretika), betablockerare (87%), angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACE – i; 78%), angiotensin II – receptorblockerare (arb; 28%), antingen ACE-I eller ARB (93%), digitalisglykosider (62%) och aldosteronantagonister (39%).
den primära slutpunkten var en sammansatt poäng bestående av dödlighet av alla orsaker, första sjukhusvistelse för hjärtsvikt och svar på Minnesota Living with Heart Failure questionnaire. Studien avslutades tidigt, med en genomsnittlig uppföljning på 12 månader, främst på grund av en statistiskt signifikant minskning av dödligheten av alla orsaker i den BiDil-behandlade gruppen med 43% (p=0,012; se Tabell 2 och figur 1). Det primära effektmåttet var också statistiskt till förmån för BiDil(p 0,021 0,021). Den BiDil-behandlade gruppen visade också en minskning med 39% av risken för en första sjukhusvistelse för hjärtsvikt (p<0,001; se Tabell 2 och figur 2) och hade statistiskt signifikant förbättring som svar på Minnesota Living with Heart Failure questionnaire, en självrapport om patientens funktionella status, vid de flesta tidpunkter (se Figur 3). Patienter i båda behandlingsgrupperna hade i genomsnitt 51 poäng vid baslinjen (av 105 möjliga).
tabell 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| sjukhusvistelse för hjärtsvikt | 16,4% | 24,4% | 0,61 (0,46, 0,80) | <0,001 |
& nbsp;
Figur 3:Förändring i Minnesota Living With Heart Failure Score
effekter på överlevnad och sjukhusvistelse för hjärtsvikt var liknande i undergrupper efter ålder, kön, Baslinjesjukdom och användning av samtidiga läkemedel, som visas i Figur 4.
Figur 4:Resultat för demografisk, Baslinjemedicinering och karakteristiska undergrupper hos svarta patienter (a-HeFT)
patienter som behandlades med Bidil i A-Heft-studien hade slumpmässigt uppmätt blodtrycket i genomsnitt 3/3 mmHg lägre än patienterna på placebo. Bidraget från skillnaden i blodtryck till den totala resultatskillnaden är okänd. Huruvida både hydralazin och isosorbiddinitrat bidrar till den totala resultatskillnaden har inte studerats i resultatstudier. Isosorbiddinitrat och hydralazin har inte studerats systematiskt för behandling av hjärtsvikt som separata medel, och inget läkemedel är indicerat för hjärtsvikt.
Leave a Reply