PERRY, ny — påminnelser om Huntingtons sjukdom fyller Tammy Stewarts lägenhet. De är också glimtar in i hennes framtid.

på bordet bredvid soffan sitter inramade bilder av hennes pappa, Roy, och en av hennes systrar, Debbie, som båda dog av sjukdomen. Lägenhetens andra sovrum tillhör Stewarts bror, Mike, som vid 60 år är i de sena stadierna av sjukdomen. Han tillbringar större delen av dagen i antingen en sjukhussäng eller en vilstol. Han kämpar för att tala, hans händer skakar och bollen upp, och han förlitar sig på Stewart som en heltid vaktmästare.Stewart, 46, har också den genetiska mutationen som orsakar Huntingtons. skakningar har börjat besvära hennes händer och fötter, och hon har anfall av depression och raseri. Hon tappar ibland reda på vad hon säger.

annons

”Om jag är i början av det nu, kommer min livskvalitet med stress och saker att gå ner snabbt,” sa hon. ”Och jag vill inte ha det. Jag vill inte leva så. ”Stewart hoppas att hon nu har möjlighet att undvika det ödet, eller åtminstone skjuta upp det. Hon är en av cirka 800 patienter runt om i världen som är inskrivna i en klinisk prövning i slutstadiet av ett läkemedel som är utformat för att sakta ner-kanske till och med stoppa — sjukdomsprogressionen. Även om det inte skulle vara ett botemedel, är det första gången en terapi riktad mot den faktiska roten till Huntingtons har nått så långt i sin utveckling odyssey. Och det är en av en våg av terapier att förlita sig på framsteg inom genetisk medicin för att bekämpa tidigare obehandlade ärftliga sjukdomar.

annons

men för varje patient som registrerar sig i rättegången finns det andra som har lämnats på dörren, inte kan delta eftersom de inte passar vissa kriterier, eller de bor för långt borta från en provplats, eller slitsarna är redan fyllda. Stewart hade tur; hon är inte för gammal eller för ung, hon har börjat visa symtom men de är inte för avancerade och hon har inte andra hälsoproblem.

det finns skäl för sådana strikta kriterier, som det finns med alla kliniska prövningar, som är avsedda att testa om behandlingen i fråga är till och med effektiv. Det här är forskningsstudier som bara kan innehålla så många människor, trots allt, så utredare letar efter patienter som sannolikt kommer att avslöja eventuella fördelar med experimentella behandlingar.

men för patienter med sjukdomar som Huntingtons ser försök ut som det bästa — och egentligen det enda — alternativet. De vet att försök måste ha gränser; det gör det inte lättare när de får veta att det inte finns någon plats för dem.

”Vi ville bara ha den möjligheten att åtminstone känna att vi kämpade”, sa Heather Thurgood Wilmoth, vars man, Nathan Wilmoth, avvisades från Huntingtons rättegång tidigare i år eftersom hans kroppsfettnivå var för hög. ”Känslan av att vi kan slåss, tillsammans med det hoppet — vi kände att det sopades ut under oss. Och låt oss inse det: med Huntingtons är det en hopplös sjukdom.”

som deltagare kan Stewart naturligtvis få placebo, vilket är fallet med vissa patienter i försöket, som kommer att pågå i två år. Läkemedlet, från det schweiziska läkemedelsföretaget Roche, kan också bli en byst. Men att ha en chans att hjälpa till att säkra en behandling för sjukdomen, en som har väckt över hennes liv sedan hennes far diagnostiserades när hon var 6 år gammal, har stärkt hennes beslutsamhet.

” Jag känner det i mitt hjärta att detta äntligen var mitt syfte, för jag har vandrat runt utan att veta vad jag ska göra, eller vad min mening i livet är om jag bara skulle dö,” sa hon.

hon har också en annan motivation. På en annan vägg i hennes lägenhet finns en annan uppsättning inramade bilder: hennes tre söner — åldrarna 18, 19 och 21 — alla i riskzonen för sjukdomen.

Huntingtons sjukdom pockmarks släktträd. När det slinks genom generationer, det sparar några syskon och drabbar andra.

mönstret erbjuder en enkel men grym destillation av hur varianten av en gen vi ärver kan forma våra liv: om du har en förälder med mutationen har du ett 50-50 skott av att ha det också. Om du gör det kommer du att utveckla sjukdomen, och förutsatt att du inte dör av något annat först kommer dess komplikationer att döda dig. Sjukdomen förstör hjärnan och för med sig symtom på Alzheimers, Parkinsons och ALS, alla inslagna i ett.

mutationen ligger i htt-genen, som innehåller instruktionerna för att göra ett protein som kallas huntingtin. Forskare förstår inte helt proteinets roller, men det är på något sätt involverat i hjärnans utveckling. Vad forskare vet är att när det finns en mutation i genen, klumpar det resulterande proteinet ihop och — i en annan process har experter inte avgränsat — dödar neuroner. Sjukdomens första mål är områden i hjärnan som reglerar beteendemässig och emotionell kontroll och orkestrerar rörelse.

symtom kommer vanligtvis i människors 30s eller 40s — efter att de kanske redan och omedvetet har överfört mutationen till sina barn. Irritabilitet och depression följs vanligtvis av skakningar och minskad samordning. Patienter förlorar så småningom förmågan att gå, prata och svälja. De genomgår personlighetsförändringar och visnade kognitiv funktion. Döden kommer vanligtvis 15 till 20 år efter de första symptomen.

uppskattningsvis 30 000 personer i USA har sjukdomen.

patienter kan ta antidepressiva medel och antipsykotika och ångestdämpande läkemedel; det finns läkemedel som hjälper till att kontrollera de snubblande och ryckande rörelserna som kallas chorea, vilket ibland får andra att tro att människor med sjukdomen är fulla. Men det finns ingen behandling som kan bromsa eller fördröja sjukdomsprogressionen.

Till skillnad från de fel som orsakar sådana sjukdomar som sicklecell och cystisk fibros är mutationen bakom Huntingtons inte en felstavning i ”bokstäverna” — A, T, C och G — som utgör DNA. Snarare är det en ”expansion.”I htt-genen har alla ett visst antal upprepningar av bokstäverna CAG. Trettiofem eller färre av upprepningarna är friska. De med några fler kan visa symtom på sjukdomen sent i livet. Personer med 40 eller fler CAG-upprepningar kommer att få sjukdomen.

forskare vet inte exakt varför dessa extra CAG-tripletter ger ett protein som är dödligt för neuroner. Men de bildar ett extra långt protein som blir giftigt. Ju fler upprepningar en person har, desto tidigare kommer sjukdomen att tendera att slå.

Breanna Lentz, en 13-årig i Plainwell, Mich., har 80 CAG upprepningar – ett sällsynt fall av juvenil Huntingtons. hennes syster, Shelby, sa att familjen tycker att symtom började dyka upp när Breanna var ungefär 7. Nu förlitar hon sig på ett matningsrör och måste ibland använda rullstol. Hennes sjukdom är så avancerad att sannolikt inget läkemedel kan vända skadan. Men hennes familj – och andra i deras position-är frustrerade över att Juvenile Huntingtons patienter i stor utsträckning utesluts från studier, inklusive Roche-studien.

bland orsakerna: sjukdomen manifesterar sig annorlunda hos barn och rör sig snabbare. Läkemedelsföretag vill i allmänhet inte testa sina experimentella behandlingar hos patienter vars hjärnor fortfarande mognar.

””deras hjärnor är inte fullt utvecklade förrän de är 25″ – Jag hör det hela tiden”, sa Shelby. ”Och jag tror, kommer deras hjärnor någonsin att utvecklas fullt ut? För när du har HD försämras det.”

hon tillade: ”Det finns inte mycket för dem att ens ha möjlighet att vara en del av.”Shelby, 22, genomgick genetisk testning för två år sedan för att ta reda på om hon också hade ärvt Huntingtons mutation från sin far. Vissa människor undviker testet eftersom de inte kan möta att veta att de har en mutation som så småningom kommer att döda dem. Men hon var fast, och fick reda på att hon hade det också. Hon har 49 upprepningar – ett vanligare antal bland Huntingtons patienter-och visar ännu inte symtom.

i andra änden av spektrumet från Breanna är Tom Marciniak, en pensionerad Toledo, Ohio, brandman. Han kunde inte anmäla sig till Roche-rättegången delvis eftersom han är 70-och den övre gränsen är 65. Hans familj hoppas att läkemedlet lyckas i rättegången och snabbt blir godkänt av Food and Drug Administration. På så sätt kan det vara tillgängligt för alla patienter.

men processen kommer sannolikt att ta minst tre år, förutsatt att allt går smidigt. Hela tiden kommer hans tillstånd att förvärras.

”Jag antar att vi har bestämt oss för att han är 70 år gammal, och vi har haft ett bra liv, och vad som än kommer kommer”, säger Toms fru, Connie Marciniak.

Roche utformade rättegången för att representera den stora majoriteten av människor med Huntingtons, har företaget sagt. Det behövde deltagare vars nedgång kunde förväntas så att forskare kunde bedöma läkemedlets förmåga att fungera som en broms. Det utesluter människor som inte har börjat visa symtom än. Och det utesluter människor som utvecklar sjukdomen senare i livet eftersom de tenderar att inte visa regelbunden progression.

Roche kunde inte heller inkludera personer med sena symtom. Förutom det faktum att läkemedlet sannolikt inte kunde göra skillnad, kunde dessa patienter inte gå igenom strängheten att delta: att komma till provplatserna och fylla i alla frågeformulär och tester som krävs för studiens tvååriga kurs.

”det här är aldrig enkla beslut som vi måste fatta när det gäller inskrivningskriterier, och oundvikligen, när du kör en stor studie, kommer det att finnas människor som är något utanför inskrivningskriterierna”, säger Dr.Scott Schobel, den kliniska vetenskapsledaren för Roches Huntingtons program, som kallade nivån av patientintresse i rättegången ”oöverträffad.”

” Vi tror att det är allt i tjänst för att generera högsta kvalitet vetenskapliga resultat, ” tillade han.

då finns det patienter som tror att de är främsta kandidater, bara för att möta något oväntat.i åratal har Linda Briggs, 49, Från Kitchener, Ontario, följt utvecklingen av behandlingen, nu kallad RG6042. Hon visste att om det nådde kliniska prövningar, och en av studieplatserna var nära henne, ville hon vara en del av det.

tidigare i år trodde hon att hon var inställd på att uppnå det målet. Hon gick igenom screeningprocessen på ett provcenter i Toronto-området och slutförde de fysiska och kognitiva testerna. Men då tog en MR upp en tillväxt på hennes hjärna.

det var, som Briggs uttryckte det, ” två bams i en: Åh, du kan inte vara i rättegången, och du kan ha cancer.””

”det var, som, jag har sett fram emot detta i flera år,” tillade hon. ”Jag försökte göra allt rätt. Jag höll ner min vikt och försökte äta rätt. Men sedan en MR och en bula på mitt huvud, och där går du.”

Briggs väntar fortfarande på att höra vad exakt tillväxten är. När det gäller rättegången har hon försökt att omformulera sitt tänkande. Försökets framgång är inte oundviklig-men naturligtvis hoppas hon att det är — och det är möjligt att hon kunde ha varit inskriven i placeboarmen. Hon kan titta på andra droger i tidigare etappförsök, eller kanske Roches kommer så småningom att godkännas. Det finns andra behandlingar i utveckling från företag inklusive UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex och Wave Life Sciences.

frågan är om något av det kommer att räcka. Sjukdomen rör sig långsamt, men redan har hennes samordning börjat glida, hon glömmer ord och måste äta långsamt. Hon har sett några av hennes släktingar bli elaka och våldsamma när sjukdomen grävde in i hjärnan. Hon vet att det kan finnas perioder av ångest, minnesförlust, resor och fall och tappade föremål.

”Jag skulle ha varit så stolt över att vara en del av det”, sa hon om rättegången. ”Jag har sett så många av mina moster och farbröder och kusiner gå igenom det, och jag har varit på så många begravningar, och jag ville göra det för dem och för alla i framtiden också.”

det har gått 26 år sedan forskare spårade Huntingtons till htt-genen, vilket ökade möjligheten att rikta in sig på den genetiska roten till sjukdomen — och gå utöver att behandla symtom. Just då, Los Angeles Times hyllade upptäckten som en vattendrag efter ”den längsta och mest frustrerande sökningen i molekylärbiologins annaler.”

Huntingtons samhälle har med andra ord väntat årtionden för detta ögonblick.

” det fanns mycket hopp när de identifierade genen i ’93”, säger George Yohrling, senior chef för mission and scientific affairs vid Huntingtons Disease Society of America.Roches Huntingtons terapi, som har utvecklats i samarbete med Ionis Pharmaceuticals, är resultatet av upptäckter som gör det möjligt för forskare att bygga behandlingar som manipulerar och övervinner fel i vårt DNA. Idag vet de hur man kan öka produktionen av friska proteiner och att justera eller dämpa en felaktig gen, som kontrollerar genetiskt uttryck som en dirigent som leder en orkester.

Roche-läkemedlet använder specifikt en” gen tystnadsmetod”.

för att göra ett protein som huntingtin är celler beroende av vad som kallas messenger RNA, vilket hjälper till att översätta DNA: s instruktioner till ett språk som cellens proteinfabrik förstår.

Roches behandling, kallad en antisensoligonukleotid, är en bit syntetisk DNA som är utformad för att swoop in och binda till mRNA. Det signalerar cellens förstöringsmekanismer för att hugga upp mRNA så att det inte längre kan fortsätta att göra huntingtin.

på försöksställena injiceras behandlingen i vätskan som badar ryggmärgen, så att den kan skyttelas till hjärnan.

i ett tidigt stadium, 46-patientförsök, fann forskare att RG6042 sänkte nivåerna av mutant huntingtin i patientens cerebrospinalvätska, med högre doser motsvarande en större minskning av proteinet. Den slutliga prövningen kommer att undersöka om den minskningen saktar — eller till och med stoppar-sjukdomsprogressionen.

Mark Adler, 33, har rest från sitt hem i Philadelphia till Washington för sina injektioner. Hans far och farbror dog av Huntingtons, och han har en bror och kusin med avancerade fall. En annan bror tog livet av sig. Även om han aldrig hade testats, han hade visat tecken på vad familjen trodde måste vara Huntingtons, inklusive depression, och kämpade med missbruk, Adler sa. Självmordsfrekvensen bland personer med Huntingtons beräknas vara upp till 10 gånger högre än det nationella genomsnittet.Adler har tänkt på hur Freddie Mercury dog av AIDS-komplikationer 1991, samma år som Magic Johnson diagnostiserades med HIV. HIV och Huntingtons är mycket olika tillstånd-en ett smittsamt virus, en en genetisk sjukdom-men Adler har undrat om en av drogerna i utveckling skulle kunna göra för Huntingtons vilka behandlingar som har gjort för HIV: förvandla det till ett behandlingsbart tillstånd istället för ett dödligt tillstånd.

”om allt detta hade kommit 15 år tidigare, kan hela min familj vara här,” sa Adler. ”Då skulle jag kunna säga om det kom 10 år senare, då kanske jag inte är här alls. Jag kan inte ens Linda mitt huvud runt hur ner till tråden det är för mig.”när Nathan Wilmoth — patienten vars kroppsfettnivå diskvalificerade honom från rättegången-avvisades, kändes det som ett annat slag, den senaste dåliga nyheten sedan han och hans familj lärde sig för mer än tre år sedan att han hade mutationen.

men några månader senare, Roche rejiggered injektionsschemat för försöket, vilket gjorde det möjligt för honom att bedömas igen. Nathan hade råkat gå ner i vikt då, och han passerade genom screeningprocessen.

Nu kör han och Heather 3 1/2 timmar från sitt hem i Mississippi till Birmingham, Ala., var åttonde vecka för hans injektioner.

”vi får det här kanske eller kanske inte fungerar,” sa Heather. ”Vi förstår det. Men vi känner åtminstone att vi kämpar. Vi vet vad alternativet är. Och om detta inte fungerar för oss, vet vi åtminstone vad som inte fungerar, så det är ett steg närmare dem att hitta något som fungerar.”för några år sedan var Nathan, 41, tvungen att lämna sitt jobb som dieselmekaniker; att släppa och bryta $600 Delar skulle inte fungera. De skämtade om att han nu tillbringar sina dagar med sina ”flickvänner”, Netflix och YouTube.

men han har två barn, 4 och 14.

”Vi kan fortfarande göra saker med dem och göra minnen med dem, och det är det som är viktigt för oss”, sa Heather. ”Nathan anses mitt i scenen Huntingtons, så det är inte som att vi har mycket tid att vänta.”