konformaatiotutkimus hermo-lihasliitosta estävillä lääkkeillä on suhteellisen uusi ja kehittyvä tutkimus. Perinteisissä SAR-tutkimuksissa ei eritellä molekyylien ympäristötekijöitä. Tietokonepohjaiset konformaatiohaut olettavat, että molekyylit ovat tyhjiössä, toisin kuin In vivo. Solvausmalleissa otetaan huomioon liuottimen vaikutus molekyylin konformaatioon. Mikään solvausjärjestelmä ei kuitenkaan voi jäljitellä kehon monimutkaisen nestekoostumuksen vaikutusta.

lihasrelaksanttien jako jäykkään ja ei-jäykkään on korkeintaan kvalitatiivinen. Konformaatiomuutosten vaatima energia voi antaa tarkemman ja määrällisemmän kuvan. Pitemmissä lihasrelaksanttiketjuissa onium-pään etäisyyden pienentämiseen tarvittava energia voi mitata niiden kykyä taipua ja sopia vastaanottaviin kohtiin. Tietokoneiden avulla on mahdollista laskea alin energiatilan konformeeri ja siten väkirikkain ja parhaiten edustava molekyyli. Tätä valtiota kutsutaan maailmanlaajuiseksi minimiksi. Joidenkin yksinkertaisten molekyylien globaali minimi voidaan löytää melko helposti varmuudella. Esimerkiksi dekametoniumin kohdalla suoran konformeeri on selvästi alin energiatila. Joillakin molekyyleillä taas on monia pyöriviä sidoksia ja niiden globaalia minimiä voidaan vain approksimoida.

Molekyylipituus ja jäykkyys

Fig.2 yksinkertainen kuvaus siitä, miten dekametonium sitoutuu nikotiinireseptoriin. Oniumpäät sitoutuvat ionikanavan kahteen erilliseen alayksikköön

neuromuskulaaristen salpaajien on mahduttava lähelle 2 nanometrin tilaa, joka muistuttaa dekametoniumin molekyylipituutta. Jotkin dekametoniumyhdisteiden molekyylit voivat sitoutua vain yhteen vastaanottavaan kohtaan. Joustavilla molekyyleillä on suurempi mahdollisuus sovittaa vastaanottavia paikkoja. Väkirikkain konformaatio ei kuitenkaan välttämättä ole parhaiten sopiva. Hyvin joustavat molekyylit ovat itse asiassa heikkoja neuromuskulaarisia inhibiittoreita, joilla on tasaiset annos-vastekäyrät. Toisaalta jäykät tai jäykät molekyylit tapaavat sopia hyvin tai eivät lainkaan. Jos alimman energian konformaatio sopii, yhdisteellä on suuri teho, koska molekyylejä on suuri pitoisuus lähellä alimman energian konformaatiota. Molekyylit voivat olla ohuita, mutta kuitenkin jäykkiä. Esimerkiksi dekametonium tarvitsee suhteellisen paljon energiaa N-N-etäisyyden muuttamiseen.

yleensä molekyylijäykkyys vaikuttaa potenssiin, kun taas koko vaikuttaa siihen, onko lihasrelaksantilla polarisoivaa vai depolarisoivaa vaikutusta. Kationien on pystyttävä virtaamaan ionikanavan trans-kalvoputken läpi, jotta päätylevy depolarisoituu. Pienet molekyylit voivat olla jäykkiä ja voimakkaita, mutta eivät pysty valtaamaan tai tukkimaan vastaanottavien paikkojen välistä aluetta. Suuret molekyylit taas voivat sitoutua molempiin vastaanottaviin kohtiin ja estää depolarisoivia kationeja riippumatta siitä, onko ionikanava avoin vai suljettu alla. Lipofiilinen pinta, joka osoittaa synapsea kohti, vahvistaa tätä vaikutusta karkottamalla kationeja. Tämän vaikutuksen merkitys vaihtelee eri lihasrelaksanttien välillä ja depolarisoivan luokitteleminen ei-depolarisoivista lohkoista on monimutkainen asia. Oniumpäät pidetään yleensä pieninä ja päitä yhdistävät ketjut pitävät N-N-etäisyyden yleensä 10 n-tai O-atomissa. Etäisyyden pitäminen mielessä ketjun rakenne voi vaihdella(kaksoissidos, sykloheksyyli, bentsyyli jne.)

suksinyylikoliinin n-atomien välinen etäisyys on dekametoniumin tavoin 10 atomia. On kuitenkin kerrottu, että yhden nikotiinisen ionikanavan avaamiseen tarvitaan asetyylikoliinin tavoin kaksi molekyyliä. Konformationaalinen selitys tälle on, että jokainen suksinyylikoliinin asetyylikoliiniosa suosii gauche (bent, cis) – tilaa. N-ja O-atomien välinen vetovoima on suurempi kuin onium-pään repulsio. Tässä väkirikkaimmassa tilassa N-N-etäisyys on lyhyempi kuin kymmenen hiiliatomin optimaalinen etäisyys ja liian lyhyt miehittämään molemmat vastaanottavat paikat. Tämä samankaltaisuus sukkinyyli-ja asetyylikoliinin välillä selittää myös sen asetyylikoliinin kaltaiset sivuvaikutukset.Molekyylipituuksia vertaamalla pachycurares-dimetyylitubokurariini ja D-tubokurariini ovat molemmat hyvin jäykkiä ja mittaavat lähellä 1: tä.Kokonaispituus 8 nm. Pankuroniumin ja vekuronin mitat ovat 1,9 nm, kun taas pipekuronium on 2,1 nm. Näiden yhdisteiden voimakkuus noudattaa samaa järjestysjärjestystä kuin niiden pituus. Samoin leptocuraret suosivat samanpituisia. 2 nm: n mittainen dekametonium on voimakkain luokassaan, kun taas C11 on hieman liian pitkä. Gallamiini on alhaisesta irtotavarasta ja jäykkyydestä huolimatta luokkansa voimakkain, ja sen pituus on 1,9 nm. Näiden tietojen perusteella voidaan päätellä, että neuromuskulaaristen estoaineiden optimaalinen pituus, depolarisoivaa tai ei, olisi 2-2, 1 nm.

pitkäketjuisten bisquaternaaristen tetrahydroisokinoliinien, kuten atrakuurin, sisatrakuurin, mivacuriumin ja doxacuriumin, vaunua on vaikea määrittää niiden kookkaiden onium-päiden sekä suuren määrän pyöriviä sidoksia ja ryhmiä vuoksi. Näiden aineiden tulee noudattaa samaa vastaanottavaa topologiaa kuin muutkin, eli ne eivät mahdu vastaanottavien kohtien väliin taipumatta. Esimerkiksi mivacuriumin molekyylipituus on venytettynä 3,6 nm, kaukana optimista 2-2, 1 nm. Mivakuriumilla, atrakuurilla ja doksakuriumilla on suurempi N-N-Etäisyys ja molekyylipituus kuin D-tubokurariinilla taivutettunakin. Jotta ne sopivat, niillä on joustavat yhteydet, jotka antavat onium-päilleen mahdollisuuden sijoittaa itsensä hyödyllisesti. Tämä taivutettu N-N-skenaario ei todennäköisesti päde laudexiumiin ja dekametyleenibisatropiumiin, jotka suosivat suoraa konformaatiota.

Beers ja Reichin lawEdit

on päätelty, että asetyylikoliinin ja sen sukuisten yhdisteiden tulee olla gauche (bent) – konfiguraatiossa, kun ne sitoutuvat nikotiinireseptoriin. Beersin ja Reichin tutkimukset kolinergisistä reseptoreista vuonna 1970 osoittivat suhteen, joka vaikutti siihen, oliko yhdiste muskariininen vai nikotiininen. Ne osoittivat, että etäisyys keskustasta, kvaternaarinen N atomin van der Waals laajennus vastaavan O atomin (tai vastaava H-bond hyväksymistekijä) on määräävä tekijä. Jos etäisyys on 0,44 nm, yhdisteellä on muskariinisia ominaisuuksia—ja jos etäisyys on 0,59 nm, nikotiiniset ominaisuudet dominoivat.)

rationaalinen designEdit

Pankuroni on edelleen yksi harvoista lihasrelaksanteista, jotka on loogisesti ja rationaalisesti suunniteltu rakenne-toiminta / vaikutukset-suhdetietojen perusteella. Steroidi luuranko valittiin sen sopivan koon ja jäykkyys. Asetyylikoliiniosia lisättiin reseptorin affiniteetin lisäämiseksi. Vaikka sillä on monia ei-toivottuja sivuvaikutuksia, hidas toiminnan alkaminen ja toipumisnopeus se oli suuri menestys ja tuolloin tehokkain neuromuskulaarinen lääke. Pankuronium ja eräät muut hermo-lihasliitoksen salpaajat salpaavat M2-reseptoreita ja vaikuttavat siten vagushermoon, mikä johtaa hypotensioon ja takykardiaan. Tämä muskariininen estovaikutus liittyy pankuronin a-renkaan asetyylikoliiniosaan. Tehden N-atomista a-renkaan tertiäärin, rengas menettää asetyylikoliiniosansa, ja tuloksena olevalla yhdisteellä, vekuroniumilla, on lähes 100 kertaa vähemmän affiniteettia muskariinireseptoreihin säilyttäen nikotiinisen affiniteettinsa ja samanlaisen vaikutusajan. Vekuroniumilla ei siis ole sydän-ja verisuonivaikutuksia. D-rengas näyttää erinomaisia ominaisuuksia, jotka validoivat oluet ja Reichin säännön erittäin tarkasti. Tämän vuoksi vekuroniumilla on kaikista monokvaternaarisista yhdisteistä suurin teho ja spesifisyys.

Potenssimedit

kaksi funktionaalista ryhmää myötävaikuttaa merkittävästi aminosteroidisen hermo-lihasliitoksen salpausvaikutukseen, niiden oletetaan mahdollistavan reseptorin sitomisen kahdessa pisteessä. Bis-kvaternaarinen kahden pisteen järjestely A-ja D-renkaalla (sitova alueiden välillä) tai D-renkaan asetyylikoliiniosa (sitova kahdessa pisteessä sivuston sisällä) onnistuvat todennäköisimmin. Kolmannella ryhmällä voi olla vaihtelevia vaikutuksia. Pipekuronin A-ja D-renkaan kvaternaari-ja asetyyliryhmät estävät sen sitoutumisen pistekohtaan (sitoutuminen kahteen pisteeseen samassa kohdassa). Sen sijaan sen on sitouduttava bis-kvaternaariksi (alueiden väliseksi). Nämä rakenteet ovat hyvin erilaisia kuin asetyylikoliini ja vapaa pipekuronium nikotiinisista tai muskariinisista sivuvaikutuksista, jotka liittyvät asetyylikoliiniosaan. Lisäksi ne suojaavat molekyyliä koliiniesteraasien hydrolyysiltä, mikä selittää sen munuaisten erittymisen luonteen. Kvaternaaristen N-atomien neljä metyyliryhmää tekevät siitä vähemmän lipofiilisen kuin useimmat aminosteroidit. Tämä vaikuttaa myös pipekuroniumaineenvaihduntaan vastustamalla maksan soluunottoa, aineenvaihduntaa ja sapen eritystä. Molekyylin pituus (2,1 nm, lähellä ideaalia) ja sen jäykkyys tekevät pipekuronista voimakkaimman ja puhtaimman yhden bulkin bis-kvaternäärin. Vaikka N-N-etäisyys (1,6 nm) on kaukana ihanteellisena pidetystä, sen onium-päät ovat hyvin esillä, ja kvaternaariryhmät auttavat tuomaan onium-päät yhteen reseptorien anionikeskuksiin ilman chiraliteettiongelmia.

useamman kuin kahden oniumpään lisääminen ei yleensä lisää tehoa. Vaikka gallamiinin kolmas onium-pää näyttää auttavan sijoittamaan kaksi ulkopuolista päätä lähelle optimaalista molekyylipituutta, se voi häiritä epäedullisesti ja gallamiini osoittautuu heikoksi lihasrelaksantiksi, kuten kaikki multi-Kvaternaariset yhdisteet.Asetyylikoliinin huomioon ottaminen metyyliä suurempi kvaternisoiva ryhmä ja asetyyliä suurempi asyyliryhmä vähentäisivät molekyylin tehoa. Varautuneet N-ja karbonyyli-O-atomit etääntyvät rakenteista, joihin ne sitoutuvat vastaanottavissa kohdissa, ja siten vähentävät tehoa. Esimerkiksi vekuronin karbonyyli O työntyy ulospäin vastaanottavan kohdan h-sidoksen luovuttajan apposoimiseksi. Tämä auttaa myös selittämään, miksi gallamiinia, rokuronia ja rapakuronia on suhteellisen vähän potency.In yleisesti ottaen metyylikvaternisaatio on potenssiin nähden optimaalinen, mutta tätä sääntöä vastustaen gallamiinin trimetyylijohdannaiset ovat potenssiltaan gallamiinia heikompia. Syynä tähän on se, että gallamiinilla on suboptimaalinen n-N-etäisyys. Etyyliryhmien korvaaminen metyyliryhmillä tekisi myös molekyylipituudesta optimaalista lyhyemmän. Tetrahydroisokinoliniumin aineiden metoksylaatio näyttää parantavan niiden tehoa. Miten metoksylaatio parantaa tehoa, on vielä epäselvää. Histamiinin vapautuminen on bentsyyli-isokinolinium-lihasrelaksanttien yleinen ominaisuus. Tämä ongelma yleensä vähenee lisääntyneellä teholla ja pienemmillä annoksilla. Suurempien annosten tarve lisää tämän sivuvaikutuksen astetta. Konformaatio-tai rakenteelliset selitykset histamiinin vapautumiselle eivät ole selkeitä.