yleiskatsaus

• Immuunitarkastuspisteen estäjät
• mikä on PD-1/PD-L1-reitti?
• PD-1/PD-L1: n rooli syövässä
• PD-1/PD-L1: n käyttö ja immunoterapia
  • Yhdistelmäimmunoterapia
  • adoptiivinen t-soluhoito

Immuunitarkistuspisteen estäjät

immuunijärjestelmällä on tärkeä rooli suojeltaessa sairaudesta ja elimistön omien epäterveellisten ja sairaiden solujen puhdistamisesta. Immuunijärjestelmän T-solut kykenevät selektiivisesti tunnistamaan ja tappamaan taudinaiheuttajia tai epäterveellisiä soluja, syöpäsolut mukaan lukien, järjestämällä koordinoidun immuunivasteen, mukaan lukien synnynnäiset ja adaptiiviset vasteet.

monet tarkistuspisteet varmistavat, etteivät immuunijärjestelmän solut vahingossa tuhoa terveitä soluja immuunivasteen aikana (tunnetaan autoimmuunireaktiona). Syöpäsolut voivat hyödyntää näitä immuunitarkastuspisteitä keinona kiertää immuunitunnistusta ja eliminaatiota.

estämällä monoklonaalisilla vasta-aineilla immuunitarkistusproteiineja, mukaan lukien PD-1, PD-L1 ja CTLA-4, immuunijärjestelmä voi voittaa syövän kyvyn vastustaa immuunivastetta ja stimuloida elimistön omia mekanismeja pysymään tehokkaana syövän vastaisessa puolustuksessa.

mikä on PD-1 / PD-L1-reitti?

PD-1 (ohjelmoitu solukuolema-1) – reseptori ilmenee aktivoitujen T-solujen pinnalla. Sen ligandit PD-L1 ja PD-L2 ilmaistaan dendriittisolujen eli makrofagien pinnalla. PD-1 ja PD-L1/PD-L2 kuuluvat immuunitarkistusproteiiniperheeseen, jotka toimivat yhdessä estävinä tekijöinä, jotka voivat pysäyttää tai rajoittaa T-soluvasteen kehittymistä. PD-1 / PD-L1-yhteisvaikutuksella varmistetaan, että immuunijärjestelmä aktivoituu vain sopivana ajankohtana kroonisen autoimmuunitulehduksen mahdollisuuden minimoimiseksi.

PD-1/PD-L1: n rooli syövässä

normaalioloissa immuunijärjestelmä suorittaa sarjan vaiheita, jotka johtavat syövän immuunivasteeseen ja syöpäsolukuolemaan, joka tunnetaan nimellä syövän immuniteettisykli1:
1. Kasvainsolut tuottavat mutatoituneita antigeenejä, jotka dendriittisolut kaappaavat
2. Dendriittisolut pohjustavat T-solua kasvainantigeenilla ja stimuloivat sytotoksisten T-solujen aktivoitumista
3. Aktivoidut T-solut kulkevat sitten kasvaimeen ja soluttautuvat kasvainympäristöön
4. Aktivoituneet T-solut tunnistavat syöpäsolut ja sitoutuvat niihin
5. Sidotut efektori-T-solut vapauttavat sytotoksiineja, jotka indusoivat apoptoosia niiden kohdesyöpäsoluissa

PD-1/PD-L1-reitti edustaa kasvainsolujen aikaansaamaa adaptiivista immuuniresistenssimekanismia vasteena endogeeniselle immuunikasvainaktiivisuudelle. PD-L1 yliekspressoituu kasvainsoluissa tai muuntumattomissa soluissa kasvainmikroympäristössä2. Kasvainsoluissa ilmaistu PD-L1 sitoutuu aktivoitujen T-solujen PD-1-reseptoreihin, mikä johtaa sytotoksisten T-solujen estymiseen. Nämä deaktivoidut T-solut pysyvät estettyinä kasvaimen mikroympäristössä.

käytettäessä PD-1/PD-L1: tä ja immunoterapiaa

monoklonaalisia vasta-ainehoitoja PD-1: tä ja PD-L1: tä vastaan käytetään rutiininomaisesti mm.:

• nivolumabi on Bristol-Myers Squibbin kehittämä PD-1-lääke, joka on hyväksytty aiemmin hoidetun metastaattisen melanooman ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.
• Merckin kehittämä Pembrolitsumabi on hyväksytty aiemmin hoidettuun metastaattiseen melanoomaan.

käytössä tai kehitteillä on useita muita immunoterapiavaihtoehtoja.

Yhdistelmäimmunoterapia

monoklonaalisten vasta-aineiden muodostaman immuunitarkistuspistesalpauksen tehokkuus syövän hoidossa on huomattava, mutta kaikki potilaat eivät reagoi yhteen hoitoon. Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen inhibition kasvaimen vastaisen toiminnan tehostamiseksi ja laajentamiseksi seuraava askel on aineiden yhdistäminen synergistisiin vaikutusmekanismeihin. Esimerkki tästä on PD-1/PD-L1: n estotukoksen ja täydentävän tarkistuspisteen estäjän CTLA-4: n yhdistelmä melanoomassa ja ei-pienisoluisessa keuhkopussissa3.

Adoptiot T-soluhoito

Adoptiot T-soluhoito tarkoittaa ensin kasvainspesifisten T-solujen eristämistä potilailta ja sitten näiden ex vivo laajentamista. Kasvainspesifiset T-solut voidaan sitten infusoida potilaisiin, jotta heidän immuunijärjestelmänsä pystyy hukuttamaan jäljellä olevat kasvainsolut.

T-solut voidaan kerätä joko potilaan kasvaimesta (kasvaimiin infiltroituvat lymfosyytit, TILs) tai ääreisverestä (perifeeriset veren lymfosyytit, PBLs). Kasvainspesifisyys on indusoitava pbls: ssä joko antigeenispesifisellä laajenemisella tai geneettisellä moottoroinnilla4. Viljelyn laajenemisen jälkeen kasvainspesifiset T-solut voidaan fuusioida uudelleen syöpäpotilaaseen.

toinen adoptiosoluhoito on CAR T-soluhoito, jossa T-solut on suunniteltu ilmaisemaan kimeerisiä antigeenireseptoreita (CARs), jotka tunnistavat syöpäperäisiä antigeenejä. Tämä tarkoittaa, että tutkijat voivat prime soluja tunnistaa ja tappaa kasvainsoluja, jotka muuten paeta immuuni detection5.

CAR-T-soluissa ja T-soluissa, joissa on suunniteltu kasvainspesifisiä TCR-reseptoreita, näkyy kasvaimen vastaista aktiivisuutta joissakin kiinteissä kasvaimissa ja hematologisissa malignansseissa1.

1. Chen, D. ja Mellman, I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Koskemattomuus 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. esto immuunitarkastuspisteiden syövän immunoterapia. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A., et al. (2017). Yhdistelmäimmunoterapia: tiekartta. J Immunother Cancer, 5:16 (2017).

4. Perica, K., et al. Adoptiivinen T-solujen immunoterapia syöpään. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.