Immunoterapia del cancro e percorso del checkpoint PD-1 / PD-L1
Panoramica
- Inibitori del checkpoint immunitario
- Qual è il percorso PD-1 / PD-L1?
- Il ruolo del PD-1/PD-L1 in cancro
- Utilizzo di PD-1/PD-L1 e immunoterapia
- Combinazione di immunoterapia
- Adottivo di cellule T terapia
checkpoint Immunitario inibitori
Il sistema immunitario gioca un ruolo importante nella protezione dalle malattie e di compensazione del corpo malsano e malato cellule. Le cellule T del sistema immunitario hanno la capacità di riconoscere e uccidere selettivamente agenti patogeni o cellule malsane, comprese le cellule tumorali, orchestrando una risposta immunitaria coordinata tra cui risposte innate e adattive.
Molti checkpoint assicurano che le cellule del sistema immunitario non distruggano erroneamente le cellule sane durante una risposta immunitaria (nota come reazione autoimmune). Le cellule tumorali possono sfruttare questi checkpoint immunitari come un modo per eludere il rilevamento e l’eliminazione immunitaria.
Bloccando le proteine del checkpoint immunitario, tra cui PD-1, PD-L1 e CTLA-4, con anticorpi monoclonali, il sistema immunitario può superare la capacità del cancro di resistere alle risposte immunitarie e stimolare i meccanismi del corpo a rimanere efficaci nelle sue difese contro il cancro.
Qual è il percorso PD-1/PD-L1?
Il recettore PD-1 (morte cellulare programmata-1) è espresso sulla superficie delle cellule T attivate. I suoi ligandi, PD – L1 e PD-L2, sono espressi sulla superficie delle cellule dendritiche o dei macrofagi. PD-1 e PD-L1/PD-L2 appartengono alla famiglia delle proteine immunitarie del checkpoint che fungono da fattori co-inibitori che possono fermare o limitare lo sviluppo della risposta delle cellule T. L’interazione PD-1/PD-L1 assicura che il sistema immunitario sia attivato solo al momento opportuno al fine di ridurre al minimo la possibilità di infiammazione autoimmune cronica.
Il ruolo del PD-1/PD-L1 nel cancro
In condizioni normali, il sistema immunitario esegue una serie di passaggi che portano a una risposta immunitaria antitumorale e alla morte delle cellule tumorali, nota come ciclo di immunità del cancero1:
1. Le cellule tumorali producono antigeni mutati che vengono catturati dalle cellule dendritiche
2. Le cellule dendritiche prime cellule T con antigene tumorale e stimolano l’attivazione delle cellule T citotossiche
3. Le cellule T attivate quindi viaggiano verso il tumore e si infiltrano nell’ambiente tumorale
4. Le cellule T attivate riconoscono e si legano alle cellule tumorali
5. Le cellule T effettrici legate rilasciano citotossine, che inducono apoptosi nelle loro cellule tumorali bersaglio
La via PD-1 / PD-L1 rappresenta un meccanismo di resistenza immunitaria adattativa esercitato dalle cellule tumorali in risposta all’attività antitumorale immunitaria endogena. PD-L1 è sovraespresso sulle cellule tumorali o sulle cellule non trasformate nel microambiente tumorale2. PD-L1 espresso sulle cellule tumorali si lega ai recettori PD-1 sulle cellule T attivate, che porta all’inibizione delle cellule T citotossiche. Queste cellule T disattivate rimangono inibite nel microambiente tumorale.
Utilizzando PD-1 / PD-L1 e immunoterapia
Terapie anticorpali monoclonali contro PD-1 e PD-L1 vengono utilizzati di routine tra cui:
- Nivolumab, un farmaco anti-PD-1 sviluppato da Bristol-Myers Squibb, approvato per il melanoma metastatico precedentemente trattato e il carcinoma polmonare squamoso non a piccole cellule.
- Pembrolizumab, sviluppato da Merck è approvato per il melanoma metastatico precedentemente trattato.
Ci sono diverse altre opzioni di immunoterapia in uso o in fase di sviluppo.
Immunoterapia combinata
L’efficienza del blocco del checkpoint immunitario con anticorpi monoclonali nel trattamento del cancro è notevole, ma non tutti i pazienti rispondono a una singola terapia. Per migliorare ed ampliare l’attività antitumorale dell’inibizione immune del checkpoint il punto seguente sta combinando gli agenti con i meccanismi sinergici di azione. Un esempio di questo è il successo della combinazione di blocco di inibizione PD-1/PD-L1 con inibitore complementare del checkpoint CTLA-4 nel melanoma e nel cancro polmonare non a piccole cellule3.
Terapia con cellule T adottive
La terapia con cellule T adottive comporta prima l’isolamento delle cellule T specifiche del tumore dai pazienti e quindi l’espansione di queste ex vivo. Le cellule T specifiche del tumore possono quindi essere infuse nei pazienti per dare al loro sistema immunitario la capacità di sopraffare le cellule tumorali rimanenti.
Le cellule T possono essere raccolte dal tumore del paziente (linfociti infiltranti il tumore, TILs) o dal sangue periferico (linfociti del sangue periferico, PBLS). La specificità tumorale deve essere indotta nelle PBLS attraverso l’espansione antigene-specifica o l’ingegneria genetica4. Dopo l’espansione in coltura, le cellule T specifiche del tumore possono essere reinfuse nel paziente oncologico.
Un altro tipo di terapia cellulare adottiva è la terapia cellulare CAR T, dove le cellule T sono progettate per esprimere i recettori chimerici dell’antigene (CARs) che riconoscono antigeni specifici del cancro. Ciò significa che i ricercatori possono innescare le cellule per riconoscere e uccidere le cellule tumorali che altrimenti sfuggirebbero al rilevamento immune5.
Le cellule CAR-T e le cellule T con TCR specifici per tumore ingegnerizzati mostrano attività antitumorale in alcuni tumori solidi e neoplasie ematologiche1.
1. Chen, D. e Mellman, I. L’oncologia incontra l’immunologia: il ciclo cancro-immunità. Immunità 39, 1-10 (2013).
2. Pardoll, D. M. Il blocco dei checkpoint immunitari nell’immunoterapia del cancro. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).
3. Ott, P. A., et al. (2017). Immunoterapia combinata: una road map. J Immunaltro cancro, 5: 16 (2017).
4. Perica, K., et al. Immunoterapia adottiva delle cellule T per il cancro. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
Leave a Reply