BiDil
KLINISK FARMAKOLOGI
Virkningsmekanisme
virkningsmekanismen bak De gunstige effektene Av BiDil ved behandling av hjertesvikt er ikke fastslått.
Isosorbiddinitrat er en vasodilator som påvirker både arterier og årer. Dens dilatoregenskaper skyldes frigjøring av nitrogenoksid og påfølgende aktivering av guanylylcyklase, og ultimate avslapning av vaskulær glatt muskel.
Flere velkontrollerte kliniske studier har brukt treningstesting for å vurdere anti-anginal effekt av kronisk leverte nitrater. I de fleste av disse studiene var ikke virkestoffene mer effektive enn placebo etter 24 timer (eller mindre) med kontinuerlig behandling. Forsøk på å overvinne nitrattoleranse ved doseøkning, selv til doser langt over de som brukes akutt, har konsekvent mislyktes. Først etter at nitrater har vært fraværende fra kroppen i flere timer, gjenopprettes respons på nitrater.
Hydralazinhydroklorid er en selektiv dilator av arteriell glatt muskel. Dyredata tyder på at hydralazin også kan redusere toleransen mot nitrater.
Farmakodynamikk
grunnlaget for De gunstige kliniske effektene Av BiDil er ikke kjent. I en liten studie av pasienter med kronisk hjertesvikt administrert enkeltdoser av hydralazin 75 mg, isosorbiddinitrat 20 mg, og kombinasjonen, fremkalte kombinasjonen en statistisk signifikant reduksjon i lungekapillær kiletrykk sammenlignet med hydralazin alene. Økningen i hjerteutgang, renal blodstrøm og lem blodstrøm med kombinasjonen var imidlertid ikke større enn med hydralazin alene. Det er ingen studier av hemodynamiske effekter etter gjentatt dosering.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
BiDil
Etter en enkelt 75 mg oral dose hydralazin pluss 40 mg isosorbiddinitrat til 19 friske voksne ble maksimal plasmakonsentrasjon av hydralazin (88 ng/mL/65 kg) og isosorbiddinitrat (76 ng/mL / 65 kg) nådd i løpet av 1 time.
halveringstiden var ca. 4 timer for hydralazin og ca. 2 timer for isosorbiddinitrat. Maksimal plasmakonsentrasjon av de to aktive metabolittene, isosorbid-2-mononitrat og isosorbid-5-mononitrat, var henholdsvis 98 og 364 ng/mL/65 kg etter ca. 2 timer. Ingen informasjon er tilgjengelig om effekten av mat på biotilgjengeligheten av hydralazin eller isosorbiddinitrat Fra BiDil tabletter.
Hydralazinhydroklorid
Omtrent 2/3 av en 50 mg dose av 14c-hydralazinhydroklorid gitt i gelatinkapsler ble absorbert hos hypertensive pasienter. Hos pasienter med hjertesvikt varierer gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av en enkelt oral dose hydralazin 75 mg fra 10 til 26%, med høyere prosenter i langsomme acetylatorer. Administrering av doser som eskalerte fra 75 mg til 1000 mg tre ganger daglig til pasienter med kongestiv hjertesvikt resulterte i en opp til 9 ganger økning i dosenormalisert AUC, noe som indikerer ikke-lineær kinetikk av hydralazin, som sannsynligvis reflekterer mettbar førstepassasjemetabolisme.
Isosorbiddinitrat
Absorpsjon av isosorbiddinitrat fra tabletter etter oral dosering er nesten fullført. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet av isosorbiddinitrat er omtrent 25%, men er svært variabel (10% -90%) på grunn av førstepassasjemetabolisme, og øker gradvis under kronisk behandling. Serumkonsentrasjoner når maksimalt omtrent en time etter inntak.
Distribusjon
Hydralazinhydroklorid
etter intravenøs administrering av hydralazin i en dose på 0,3 mg / kg var distribusjonsvolumet ved steady state hos pasienter med kongestiv hjertesvikt 2,2 L / kg.
Isosorbiddinitrat
distribusjonsvolumet av isosorbiddinitrat er 2 til 4 L / kg. Omtrent 28% av sirkulerende isosorbiddinitrat er proteinbundet.
under steady-state-forhold akkumuleres isosorbiddinitrat signifikant i muskel (pectoral) og vene (saphenous) vegg i forhold til samtidige plasmakonsentrasjoner.
Metabolisme
Hydralazin metaboliseres ved acetylering, ringoksydasjon og konjugering med endogene forbindelser inkludert pyruvsyre. Acetylering skjer hovedsakelig under første passering etter oral administrasjon, noe som forklarer avhengigheten av absolutt biotilgjengelighet på acetylatorfenotypen. Omtrent 50% av pasientene er raske acetylatorer og har lavere eksponering.
etter oral administrering av hydralazin er de viktigste sirkulerende metabolittene hydralazinpyruvathydrazon og metyltriazoloftalazin. Hydralazin er den viktigste farmakologisk aktive enheten; hydralazin pyruvat hydrazone har bare minimal hypotensiv og takykardisk aktivitet. Den farmakologiske aktiviteten til metyltriazoloftalazin er ikke bestemt. Den viktigste identifiserte metabolitten av hydralazin utskilt i urin er acetylhydrazinoftalazinon.
Isosorbiddinitrat gjennomgår omfattende førstepassasjemetabolisme i leveren og fjernes med en hastighet på 2 til 4 L / minutt med en serumhalveringstid på ca. 1 time. Clearance av isosorbiddinitrat skjer hovedsakelig ved denitrering til 2-mononitrat (15 til 25%) og 5-mononitrat (75 til 85%). Begge metabolittene har biologisk aktivitet, spesielt 5-mononitrat som har en total halveringstid på ca 5 timer. 5-mononitratet elimineres ved denitrering til isosorbid, glukuronidering til 5-mononitratglukuronider og denitrering / hydrering til sorbitol. 2-mononitratet ser ut til å delta i de samme metabolske veiene med en halveringstid på ca. 2 timer.
Eliminasjon
Hydralazin
Metabolisme er hovedveien for eliminering av hydralazin. Ubetydelige mengder uendret hydralazin utskilles i urinen.
Isosorbiddinitrat
De fleste isosorbiddinitrat elimineres renalt som konjugerte metabolitter.
Spesifikke Populasjoner
ingen farmakokinetiske studier i spesielle populasjoner ble utført med BiDil. Farmakokinetikk i spesielle populasjoner er basert på individuelle komponenter.
Geriatriske Pasienter
farmakokinetikken til hydralazin og isosorbiddinitrat, alene eller i kombinasjon, er ikke fastslått hos pasienter over 65 år.
Pediatriske Pasienter
farmakokinetikken til hydralazin og isosorbiddinitrat, alene eller i kombinasjon, er ikke fastslått hos pasienter under 18 år.
Kjønn
det er ingen studier av kjønnsavhengige effekter med hydralazin. I en enkeltdosestudie med isosorbiddinitrat ble det ikke funnet kjønnsavhengige forskjeller i farmakokinetikken til isosorbiddinitrat og dets mononitratmetabolitter.
Nedsatt Nyrefunksjon
effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til hydralazin er ikke fastslått. I en studie med 49 hypertensive pasienter på kronisk behandling med hydralazin i daglige doser på 25-200 mg, var den daglige dosen av hydralazin hos 19 personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 5-28 mL/min) og hos 17 personer med normal nyrefunksjon (kreatininclearance >100 mL/min) ved BRUK av EN POPULASJONSFARMAKOKINETISK tilnærming ikke forskjellig, noe som tyder på at det ikke er behov for dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dialyserbarheten av hydralazin er ikke bestemt. I tre studier påvirket nyreinsuffisiens ikke farmakokinetikken til isosorbiddinitrat. Dialyse er ikke en effektiv metode for å fjerne isosorbiddinitrat eller dets metabolitt isosorbid-5-mononitrat fra kroppen.
Nedsatt Leverfunksjon
effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til hydralazin alene er ikke fastslått. Isosorbiddinitratkonsentrasjoner øker hos pasienter med cirrhose.
Legemiddelinteraksjoner
ingen farmakokinetiske legemiddelinteraksjonsstudier ble utført med BiDil.
Hydralazin
Administrasjon av hydralazin kan øke eksponeringen for en rekke stoffer, inkludert betablokkere. Hos friske menn som fikk en oral enkeltdose med hydralazin 50 mg og propranolol 1 mg / kg, ble Cmax og AUC for propranolol omtrent doblet. Hos friske forsøkspersoner som fikk en oral enkeltdose med hydralazin 50 mg og metoprolol 100 mg, økte Cmax og AUC for metoprolol med henholdsvis 50% og 30%. Hos preeklamptiske kvinner økte dosen av hydralazin 25 mg to ganger daglig og metoprolol 50 mg Cmax og AUC for metoprolol med henholdsvis 90% og 40%.
hos friske menn som fikk orale enkeltdoser av hydralazin 25 mg og enten lisinopril 20 mg eller enalapril 20 mg, økte Cmax og AUC for lisinopril hver med 30%, men konsentrasjonen av enalapril var upåvirket.
Intravenøs samtidig administrering av 0,2 mg/kg hydralazin HCl og 40 mg furosemid hos Japanske pasienter med kongestiv hjertesvikt resulterte i en 20% økning i clearance av furosemid.
Isosorbiddinitrat
de vasodilaterende effektene av samtidig administrert isosorbiddinitrat kan være additive til de av andre vasodilatorer, inkludert alkohol.
en enkeltdose på 20 mg isosorbiddinitrat ble gitt til friske personer etter forbehandling med 80 mg propranolol tre ganger daglig i 48 timer, noe som ikke hadde noen innvirkning på farmakokinetikken til isosorbiddinitrat og isosorbid-5-mononitrat.
når orale enkeltdoser på 100 mg atenolol ble administrert 2 timer før isosorbiddinitrat i en dose på 10 mg, ble det ikke observert forskjeller i farmakokinetikken til isosorbiddinitrat eller dets mononitrater.
Kliniske Studier
BiDil eller en kombinasjon av isosorbiddinitrat og hydralazinhydroklorid ble studert i to placebokontrollerte kliniske studier med 1692 pasienter med mild til alvorlig hjertesvikt (hovedsakelig NYHA KLASSE II OG III) og en aktiv kontrollstudie (vs. enalapril) hos 804 pasienter. Resultatene av forsøkene følger:
Placebokontrollert Studie
i Multisenterstudien V-HeFT i ble kombinasjonen av hydralazin og isosorbiddinitrat 75 mg/40 mg 4 ganger daglig (n=186) sammenlignet med placebo (n=273) hos menn med nedsatt hjertefunksjon og redusert treningstoleranse (primært NYHA KLASSE II OG III) og på behandling med digitalisglykosider og diuretika. Det var ingen signifikant forskjell i dødelighet mellom de to behandlingsgruppene. Det var imidlertid en trend som favoriserte hydralazin og isosorbiddinitrat, som ved retrospektiv analyse kunne tilskrives en effekt hos svarte (n=128). Overlevelse hos hvite pasienter (n=324) var lik for placebo og kombinasjonsbehandling.
Aktivkontrollert Studie
i en annen studie Av mortalitet, V-HeFT II, ble kombinasjonen av hydralazin og isosorbiddinitrat 75 mg/40 mg 4 ganger daglig sammenlignet med enalapril hos 804 menn med nedsatt hjertefunksjon og redusert treningstoleranse (NYHA KLASSE II OG III), og på behandling med digitalisglykosider og diuretika. Kombinasjonen av hydralazin og isosorbiddinitrat var dårligere enn enalapril generelt, men retrospektiv analyse viste at forskjellen ble observert i den hvite populasjonen (n=574); det var i hovedsak ingen forskjell i den svarte populasjonen (n=215).basert på disse retrospektive analysene som antyder en effekt på overlevelse hos svarte pasienter, men som viser lite tegn på effekt i den hvite populasjonen, ble det utført en tredje studie blant svarte pasienter med hjertesvikt.
Placebokontrollert Studie
A-HeFT-studien evaluerte BiDil vs. placebo blant 1,050 selvidentifiserte svarte pasienter (over 95% NYHA KLASSE III) på 169 sentre i Usa. Alle pasientene hadde stabil symptomatisk hjertesvikt. Pasientene måtte ha LVEF ≤ 35% eller venstre ventrikkel intern diastolisk dimensjon > 2,9 cm/m pluss LVEF < 45%. Pasientene ble opprettholdt ved stabil bakgrunnsbehandling og randomisert Til BiDil (n=518) eller placebo (n=532). BiDil ble initiert med 20 mg isosorbiddinitrat / 37.5 mg hydralazinhydroklorid tre ganger daglig og titrert til en måldose på 40/75 mg tre ganger daglig eller til maksimal tolerert dose. Pasientene ble behandlet i opptil 18 måneder.den randomiserte populasjonen var 60% menn, 1% NYHA KLASSE II, 95% NYHA KLASSE III og 4% NYHA KLASSE IV, med en gjennomsnittsalder på 57 år, og ble generelt behandlet med standardbehandling for hjertesvikt inkludert diuretika (94%, nesten alle loop-diuretika), betablokkere (87%), angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE-i; 78%), angiotensin II reseptorblokkere (Arb).; 28%), ENTEN ACE-i eller ARB (93%), digitalisglykosider (62%) og aldosteronantagonister (39%).det primære endepunktet var en sammensatt score som bestod av mortalitet uansett årsak, første sykehusinnleggelse for hjertesvikt, og svar På Minnesota Living with Heart Failure questionnaire. Studien ble avsluttet tidlig, med en gjennomsnittlig oppfølging på 12 måneder, hovedsakelig på grunn av en statistisk signifikant 43% reduksjon i mortalitet uansett årsak i Den Bidilbehandlede gruppen (p=0,012, Se Tabell 2 Og Figur 1). Det primære endepunktet var også statistisk til Fordel For BiDil (p ≤ 0,021). Den Bidilbehandlede gruppen viste også en 39% reduksjon i risikoen for første sykehusinnleggelse for hjertesvikt (p < 0,001; Se Tabell 2 Og Figur 2) og hadde statistisk signifikant forbedring i respons Til Minnesota Living with Heart Failure questionnaire, en selvrapportering av pasientens funksjonelle status, på de fleste tidspunkter (Se Figur 3). Pasienter i begge behandlingsgruppene hadde gjennomsnittlig baseline spørreskjema score på 51 (av en mulig 105).
Tabell 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| Sykehusinnleggelse for hjertesvikt | 16,4% | 24,4% | 0,61 (0,46, 0,80) | <0,001 |
Figurâ 3:Â Endring i Minnesota Leve med Hjertesvikt Score
Effekter På overlevelse og sykehusinnleggelse for hjertesvikt var lik i undergrupper etter alder, Kjønn, Baseline Sykdom, Og Bruk av samtidig medisiner, som vist i figur 4.
Figurâ 4:Â Resultater For Demografisk, Baseline Medisinering og Karakteristiske Undergrupper i Svarte Pasienters Hryvnias (A-HeFT)
pasienter Behandlet Med Bidil I A-Heft-Studien Hadde Tilfeldig Målt Blodtrykk i gjennomsnitt 3/3 mmhg lavere enn pasienter på placebo. Bidraget av forskjellen i blodtrykk til den totale utfallsforskjellen er ukjent. Hvorvidt både hydralazin og isosorbiddinitrat bidrar til den totale utfallsforskjellen, er ikke undersøkt i utfallsstudier. Isosorbiddinitrat og hydralazin har ikke blitt systematisk studert for behandling av hjertesvikt som separate midler, og verken stoffet er indisert for hjertesvikt.
Leave a Reply