overzicht

• Immune checkpoint inhibitors
• Wat is de PD-1/PD-L1 pathway?
• de rol van PD-1/PD-L1 bij kanker
• gebruikmakend van PD-1/PD-L1 en immunotherapie
  • Combinatieimmunotherapie
  • adoptieve T-celtherapie

Immune checkpoint inhibitors

het immuunsysteem speelt een belangrijke rol bij de bescherming van ons tegen ziekte en clearing de eigen ongezonde en zieke cellen van het lichaam. De cellen van T van het immuunsysteem hebben een capaciteit om ziekteverwekkers of ongezonde cellen, met inbegrip van kankercellen selectief te erkennen en te doden, door een gecoördineerde immune reactie met inbegrip van ingeboren en adaptieve reacties te orkestreren.

veel controlepunten zorgen ervoor dat de cellen van het immuunsysteem niet per ongeluk gezonde cellen vernietigen tijdens een immuunrespons (bekend als een auto-immuunreactie). Kankercellen kunnen deze immune checkpoints exploiteren als een manier om immune detectie en eliminatie te ontwijken.

door immune checkpoint proteïnen, waaronder PD-1, PD-L1 en CTLA-4, met monoklonale antilichamen te blokkeren, kan het immuunsysteem het vermogen van kanker om weerstand te bieden aan de immuunrespons overwinnen en de eigen mechanismen van het lichaam stimuleren om effectief te blijven in zijn afweer tegen kanker.

Wat is de PD-1/PD-L1-route?

de PD-1 (geprogrammeerde celdood-1) receptor wordt uitgedrukt op het oppervlak van geactiveerde T-cellen. Zijn liganden, PD-L1 en PD-L2, worden uitgedrukt op het oppervlak van dendritische cellen of macrofagen. PD-1 en PD-L1/PD-L2 behoren tot de familie van immuuncheckpointproteã nen die als mede-remmende factoren dienst doen die de ontwikkeling van de T-celrespons kunnen stoppen of beperken. De PD-1/PD-L1 interactie zorgt ervoor dat het immuunsysteem alleen op het juiste moment wordt geactiveerd om de kans op chronische auto-immuunontsteking te minimaliseren.

de rol van PD-1/PD-L1 bij kanker

onder normale omstandigheden voert het immuunsysteem een reeks stappen uit die leiden tot een immuunrespons tegen kanker en kankercelsterfte, bekend als de kankerimmuniteitscyclus 1:
1. Tumorcellen produceren gemuteerde antigenen die worden gevangen door dendritische cellen
2. De dendritische cellen primen T-cel met tumorantigeen en stimuleren de activering van cytotoxische T-cellen
3. Geactiveerde T-cellen reizen dan naar de tumor en infiltreren in de tumoromgeving
4. De geactiveerde T-cellen herkennen en binden zich aan de kankercellen
5. De gebonden effector T-cellen geven cytotoxinen vrij, die apoptose induceren in hun doelkankercellen

de PD-1 / PD-L1-route vertegenwoordigt een adaptief immuunresistentiemechanisme dat door tumorcellen wordt uitgeoefend als reactie op endogene immuunantumoractiviteit. PD-L1 is overexpressed op tumorcellen of op niet-getransformeerde cellen in het tumormicromilieu 2. PD-L1 uitgedrukt op de tumorcellen bindt aan PD-1 receptoren op de geactiveerde T-cellen, wat leidt tot de remming van de cytotoxische T-cellen. Deze gedeactiveerde T-cellen blijven geremd in het tumormicromilieu.

gebruik makend van PD-1/PD-L1 en immunotherapie

monoklonale antilichaamtherapieën tegen PD-1 en PD-L1 worden routinematig gebruikt, waaronder:

• Nivolumab, een anti-PD – 1 geneesmiddel ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb, dat is goedgekeurd voor eerder behandeld gemetastaseerd melanoom en plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom.
• Pembrolizumab, ontwikkeld door Merck, is goedgekeurd voor eerder behandeld gemetastaseerd melanoom.

Er zijn verschillende andere immunotherapieopties die worden gebruikt of in ontwikkeling zijn.

Combinatieimmunotherapie

de efficiëntie van de immuuncheckpointblokkade met monoklonale antilichamen bij kankerbehandeling is opmerkelijk, maar niet alle patiënten reageren op een enkele therapie. Om de anti-tumoractiviteit van immune controlepuntremming te verbeteren en te verbreden, combineert de volgende stap agenten met synergetische werkingsmechanismen. Een voorbeeld hiervan is het succes van de combinatie van PD-1/PD-L1 inhibitieblokkering met complementaire checkpoint inhibitor CTLA-4 in melanoom en niet-kleincellige longkanker3.

adoptieve T-celtherapie

adoptieve T-celtherapie omvat eerst het isoleren van tumorspecifieke T-cellen van patiënten en vervolgens het uitbreiden van deze ex vivo. De tumor-specifieke T cellen kunnen dan in patiënten worden geïnfundeerd om hun immuunsysteem de capaciteit te geven om resterende tumorcellen te overweldigen.

T cellen kunnen worden geoogst uit de tumor van de patiënt (tumor-infiltrerende lymfocyten, TILs) of perifeer bloed (perifere bloedlymfocyten, PBLs). De tumorspecificiteit moet in PBLs worden veroorzaakt hetzij door antigeenspecifieke expansie of door genetische engineering4. Na uitbreiding in cultuur, kunnen de tumor-specifieke cellen van T in de kankerpatiënt worden opnieuw gefused.

een ander type adoptieceltherapie is CAR T-celtherapie, waarbij T-cellen zijn ontworpen om chimerische antigenreceptoren (CARs) tot expressie te brengen die kankerspecifieke antigenen herkennen. Dit betekent dat onderzoekers de cellen kunnen primen om tumorcellen te herkennen en te doden die anders zouden ontsnappen aan immuundetectie5.

CAR-T-cellen en T-cellen met gemanipuleerde tumor-specifieke TCR ‘ s vertonen anti-tumor activiteit in sommige vaste tumoren en hematologische maligniteiten1.

1. Chen, D. en Mellman, I. oncologie ontmoet immunologie: de kanker-immuniteitscyclus. Immuniteit 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. de blokkade van immune checkpoints in kanker immunotherapie. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A., et al. (2017). Gecombineerde immunotherapie: een routekaart. J Immunother Cancer, 5: 16 (2017).

4. Perica, K., et al. Adoptieve T-cel immunotherapie voor kanker. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.