Immunoterapia nowotworów i Szlak kontrolny PD-1/PD-L1
przegląd
- inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
- co to jest szlak kontrolny PD-1 / PD-L1?
- rola PD-1/PD-L1 w leczeniu raka
- zastosowanie PD-1/PD-L1 i immunoterapia
- immunoterapia skojarzona
- adopcyjna terapia limfocytów T
inhibitory punktu kontrolnego układu odpornościowego
układ odpornościowy odgrywa ważną rolę w ochronie przed chorobami i oczyszczaniu organizmu.własne niezdrowe i chore komórki organizmu. Komórki T układu odpornościowego mają zdolność do selektywnego rozpoznawania i zabijania patogenów lub niezdrowych komórek, w tym komórek nowotworowych, poprzez koordynowanie skoordynowanej odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi wrodzonych i adaptacyjnych.
wiele punktów kontrolnych zapewnia, że komórki układu odpornościowego nie niszczą przez pomyłkę zdrowych komórek podczas odpowiedzi immunologicznej (znanej jako reakcja autoimmunologiczna). Komórki nowotworowe mogą wykorzystywać te punkty kontrolne jako sposób na uniknięcie wykrywania i eliminacji odporności.
blokując immunologiczne białka punktów kontrolnych, w tym PD-1, PD-L1 i CTLA-4, przeciwciałami monoklonalnymi, układ odpornościowy może przezwyciężyć zdolność raka do przeciwstawiania się odpowiedziom immunologicznym i stymulować własne mechanizmy organizmu, aby pozostać skutecznym w obronie przed rakiem.
czym jest ścieżka PD-1/PD-L1?
receptor PD-1 (programowana śmierć komórki-1) ulega ekspresji na powierzchni aktywowanych komórek T. Jego ligandy, PD-L1 i PD-L2, ulegają ekspresji na powierzchni komórek dendrytycznych lub makrofagów. PD-1 i PD-L1/PD-L2 należą do rodziny białek immunologicznego punktu kontrolnego, które działają jako czynniki hamujące, które mogą zatrzymać lub ograniczyć rozwój odpowiedzi limfocytów T. Interakcja PD-1/PD-L1 zapewnia, że układ odpornościowy jest aktywowany tylko w odpowiednim czasie, aby zminimalizować możliwość przewlekłego zapalenia autoimmunologicznego.
rola PD-1/PD-L1 w raku
w normalnych warunkach układ odpornościowy wykonuje szereg kroków, które prowadzą do przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej i śmierci komórek nowotworowych, znanej jako cykl odporności na raka 1:
1. Komórki nowotworowe wytwarzają zmutowane antygeny, które są wychwytywane przez komórki dendrytyczne
2. Komórki dendrytyczne wyróżniają limfocyty T antygenem nowotworowym i stymulują aktywację cytotoksycznych limfocytów T
3. Aktywowane komórki T następnie podróżują do guza i infiltrować środowisko nowotworu
4. Aktywowane komórki T rozpoznają i wiążą się z komórkami nowotworowymi
5. Związane efektorowe komórki T uwalniają cytotoksyny, które indukują apoptozę w docelowych komórkach nowotworowych
szlak PD-1/PD-L1 reprezentuje adaptacyjny mechanizm odpornościowy wywierany przez komórki nowotworowe w odpowiedzi na endogenną immunologiczną aktywność przeciwnowotworową. PD-L1 ulega nadmiernej ekspresji na komórkach nowotworowych lub na komórkach nie przekształconych w mikrośrodowisku nowotworu2. PD-L1 wyrażona na komórkach nowotworowych wiąże się z receptorami PD-1 na aktywowanych komórkach T, co prowadzi do hamowania cytotoksycznych komórek T. Te wyłączone komórki T pozostają hamowane w mikrośrodowisku nowotworu.
stosując PD-1/PD-L1 i immunoterapię
stosuje się rutynowo terapie przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko PD-1 i PD-L1, W tym:
- Nivolumab, lek anty-PD-1 opracowany przez Bristol-Myers Squibb, który jest zatwierdzony do wcześniej leczonego czerniaka przerzutowego i płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuc.
- Pembrolizumab opracowany przez Merck jest zatwierdzony do leczenia wcześniej leczonego czerniaka przerzutowego.
istnieje kilka innych opcji immunoterapii stosowanych lub w rozwoju.
immunoterapia skojarzona
skuteczność immunologicznej blokady punktu kontrolnego przeciwciałami monoklonalnymi w leczeniu raka jest niezwykła, ale nie wszyscy pacjenci reagują na pojedynczą terapię. W celu wzmocnienia i poszerzenia przeciwnowotworowej aktywności hamowania immunologicznego punktu kontrolnego następnym krokiem jest połączenie środków z synergicznymi mechanizmami działania. Przykładem tego jest sukces połączenia blokady hamowania PD-1/PD-L1 z komplementarnym inhibitorem punktu kontrolnego CTLA-4 w czerniaku i niedrobnokomórkowym raku płuca3.
Adoptywna terapia limfocytów T
Adoptywna terapia limfocytów T polega najpierw na wyizolowaniu komórek T specyficznych dla nowotworu od pacjentów, a następnie ich rozszerzeniu ex vivo. Specyficzne dla nowotworu komórki T mogą być następnie podawane pacjentom, aby dać ich układ odpornościowy zdolność do przytłaczać pozostałe komórki nowotworowe.
komórki T mogą być pobierane albo z guza pacjenta (limfocyty nacierające na nowotwór, TILs) lub krwi obwodowej (limfocyty krwi obwodowej, pbls). Swoistość nowotworu musi być indukowana w PBLs poprzez ekspansję specyficzną dla antygenu lub inżynierię genetyczną4. Po ekspansji w hodowli, specyficzne dla nowotworu komórki T mogą być ponownie wykorzystane do pacjenta z rakiem.
innym rodzajem adopcyjnej terapii komórkowej jest terapia CAR T cell, w której komórki T są zaprojektowane do ekspresji chimerycznych receptorów antygenowych (CARs), które rozpoznają antygeny specyficzne dla raka. Oznacza to, że naukowcy mogą przygotować komórki do rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych, które w przeciwnym razie uniknęłyby detekcji immunologicznej5.
komórki CAR-T i komórki T z TCR specyficznymi dla nowotworu wykazują aktywność przeciwnowotworową w niektórych guzach litych i nowotworach hematologicznych1.
1. Chen, D. I Mellman, I. onkologia spełnia immunologii: rak-cykl odporności. Immunitet 39, 1-10 (2013).
2. Pardoll, D. M. blokada punktów kontrolnych immunologicznych w immunoterapii nowotworów. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).
3. Ott, P. A., et al. (2017). Immunoterapia skojarzona: Mapa Drogowa. J Immunother Cancer, 5: 16 (2017).
4. Perica, K., et al. Adopcyjna immunoterapia limfocytów T na raka. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
Leave a Reply