översikt

• immun checkpoint hämmare
• Vad är PD-1 / PD-L1-vägen?
• rollen av PD-1/PD-L1 i cancer
• med användning av PD-1/PD-L1 och immunterapi
  • kombinationsimmunterapi
  • adoptiv T-cellterapi

immunkontrollinhibitorer

immunsystemet spelar en viktig roll för att skydda oss från sjukdom och rensa kroppens egna ohälsosamma och sjuka celler. Immunsystemets T-celler har en förmåga att selektivt känna igen och döda patogener eller ohälsosamma celler, inklusive cancerceller, genom att orkestrera ett samordnat immunsvar inklusive medfödda och adaptiva svar.

många kontrollpunkter säkerställer att immunsystemets celler inte felaktigt förstör friska celler under ett immunsvar (känd som en autoimmun reaktion). Cancerceller kan utnyttja dessa immunkontroller som ett sätt att undvika immundetektering och eliminering.

genom att blockera immunkontrollproteiner, inklusive PD-1, PD-L1 och CTLA-4, med monoklonala antikroppar, kan immunsystemet övervinna cancerens förmåga att motstå immunsvaret och stimulera kroppens egna mekanismer för att förbli effektiva i sitt försvar mot cancer.

Vad är PD-1/PD-L1-vägen?

PD-1-receptorn (programmerad celldöd-1) uttrycks på ytan av aktiverade T-celler. Dess ligander, PD-L1 och PD-L2, uttrycks på ytan av dendritiska celler eller makrofager. PD – 1 och PD-L1/PD-L2 tillhör familjen immunkontrollproteiner som fungerar som kohämmande faktorer som kan stoppa eller begränsa utvecklingen av T-cellresponsen. PD-1/PD-L1-interaktionen säkerställer att immunsystemet endast aktiveras vid lämplig tidpunkt för att minimera risken för kronisk autoimmun inflammation.

rollen av PD-1 / PD-L1 i cancer

under normala förhållanden utför immunsystemet en serie steg som leder till ett immunsvar mot cancer och cancercelldöd, känd som cancerimmunitetscykel1:
1. Tumörceller producerar muterade antigener som fångas av dendritiska celler
2. De dendritiska cellerna Primar T-cellen med tumörantigen och stimulerar aktiveringen av cytotoxiska T-celler
3. Aktiverade T-celler reser sedan till tumören och infiltrerar tumörmiljön
4. De aktiverade T-cellerna känner igen och binder till cancercellerna
5. De bundna effektor-T-cellerna frigör cytotoxiner, som inducerar apoptos i sina målcancerceller

PD-1/PD-L1-vägen representerar en adaptiv immunresistensmekanism som utövas av tumörceller som svar på endogen immun-Anti-tumöraktivitet. PD-L1 är överuttryckt på tumörceller eller på icke-transformerade celler i tumörens mikromiljö2. PD-L1 uttryckt på tumörcellerna binder till PD-1-receptorer på de aktiverade T-cellerna, vilket leder till inhiberingen av de cytotoxiska T-cellerna. Dessa deaktiverade T-celler förblir inhiberade i tumörens mikromiljö.

användning av PD-1/PD-L1 och immunterapi

monoklonala antikroppsterapier mot PD-1 och PD-L1 används rutinmässigt inklusive:

• Nivolumab, ett anti-PD-1-läkemedel utvecklat av Bristol-Myers Squibb, som är godkänt för tidigare behandlad metastatisk melanom och skivepitelös icke-småcellig lungcancer.
• Pembrolizumab, utvecklat av Merck är godkänt för tidigare behandlat metastatiskt melanom.

det finns flera andra immunterapialternativ som används eller utvecklas.

kombinationsimmunterapi

effektiviteten hos immunkontrollblockaden med monoklonala antikroppar vid cancerbehandling är anmärkningsvärd, men inte alla patienter svarar på en enda behandling. För att förbättra och bredda antitumöraktiviteten hos immunkontrollpunktsinhibering är nästa steg att kombinera medel med synergistiska verkningsmekanismer. Ett exempel på detta är framgången med kombinationen av PD-1 / PD-L1-inhiberingsblockering med komplementär kontrollpunktshämmare CTLA-4 i melanom och icke-småcellig lungcancer3.

adoptiv T-cellterapi

adoptiv T-cellterapi innebär att först isolera tumörspecifika T-celler från patienter och sedan expandera dessa ex vivo. De tumörspecifika T-cellerna kan sedan infunderas i patienter för att ge deras immunsystem förmågan att överväldiga återstående tumörceller.

T-celler kan skördas antingen från patientens tumör (tumörinfiltrerande lymfocyter, til) eller perifert blod (perifera blodlymfocyter, PBLs). Tumörspecificitet måste induceras i PBLs antingen genom antigenspecifik expansion eller genetisk ingenjörering4. Efter expansion i kultur kan tumörspecifika T-celler återfuseras till cancerpatienten.

en annan typ av adoptivcellsterapi är CAR T-cellterapi, där T-celler är konstruerade för att uttrycka chimära antigenreceptorer (bilar) som känner igen cancerspecifika antigener. Detta innebär att forskare kan prima cellerna för att känna igen och döda tumörceller som annars skulle undkomma immundetektion5.

CAR-T-celler och T-celler med konstruerade tumörspecifika TCRs visar antitumöraktivitet i vissa fasta tumörer och hematologiska maligniteter1.

1. Chen, D. och Mellman, I. onkologi möter immunologi: cancer-immunitetscykeln. Immunitet 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. blockaden av immunkontrollpunkter i cancerimmunterapi. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A., et al. (2017). Kombinationsimmunterapi: en färdplan. J Immunother Cancer, 5: 16 (2017).

4. Perica, K., et al. Adoptiv T-cell immunterapi för cancer. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.