alfa-linolensyre: en Omega-3 fedtsyre med neurobeskyttende egenskaber-klar til brug i slagtilfælde klinikken?
abstrakt
alfa-linolensyre (ALA) er plantebaserede essentielle omega-3 flerumættede fedtsyrer, der skal opnås gennem kosten. Dette kan delvis forklare, hvorfor den alvorlige mangel på omega-3 – indtag, der påpeges af adskillige epidemiologiske undersøgelser, kan øge hjernens sårbarhed, der repræsenterer en vigtig risikofaktor i udviklingen og/eller forværringen af visse hjerte-og neuropatologier. ALA ‘ s roller i neurologiske lidelser forbliver uklare, især i slagtilfælde, der er en førende dødsårsag. Vi og andre har identificeret ALA som et potentielt nutraceutisk middel til at beskytte hjernen mod slagtilfælde, kendetegnet ved dets pleiotropiske virkninger ved neurobeskyttelse, vasodilatation af hjernearterier og neuroplasticitet. Denne gennemgang fremhæver, hvordan kronisk administration af ALA beskytter mod gnavermodeller af hypoksisk-iskæmisk skade og udøver en antidepressiv-lignende aktivitet, effekter, der sandsynligvis involverer flere mekanismer i hjernen, og kan anvendes til forebyggelse af slagtilfælde. En væsentlig effekt kan være gennem en stigning i moden hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), et bredt udtrykt protein i hjernen, der spiller kritiske roller i neuronal vedligeholdelse og læring og hukommelse. At forstå ALA ‘ s nøjagtige roller i neurologiske lidelser vil give grundlaget for udviklingen af nye terapier til patienter og familier, der kan blive ødelagt af disse lidelser.
1. Introduktion
diætmetoder til forebyggelse og rehabilitering af slagtilfælde lover at forbedre resultaterne hos personer med risiko for slagtilfælde og dem, der har haft et slagtilfælde . Selvom der er rigelig litteratur, der forbinder reduktion i slagtilfælde risiko for visse diætelementer og stigning i slagtilfælde risiko for andre visse diætkomponenter, der er en mangel på kliniske forsøgsdata til at lede offentligheden og klinikere inden for dette vigtige område med klinisk behov. Forbindelser med pleiotropiske virkninger, der sigter mod at reducere infarktstørrelse med en eller flere mekanismer og forbedre resultatet, ville være fordelagtigt ved at reducere de ødelæggende virkninger af slagtilfælde på patienter og deres familier . En forbindelse, der har vist sig at udøve neuroprotektive, antiinflammatoriske og antidepressive egenskaber, er Kurt-linolensyre (ALA), en 18-carbon, essentiel omega-3 flerumættet fedtsyre (PUFA) (Figur 1). I denne gennemgang diskuterer vi gavnlige virkninger af kurr-linolensyre og klinisk relevante data for at antyde, at yderligere udforskning af denne diætkomponent kan være nyttig til forebyggelse og genopretning af slagtilfælde.
Omega-3 fedtsyrer er nødvendige for normal sundhed, især for hjernens udvikling og funktion . Tidligere arbejde har vist, at en seafood-rige kost var forbundet med lave satser af koronar hjertesygdom og autoimmune sygdomme i Grønland eskimoer, som generelt er blevet tilskrevet indtagelse af eicosapentaensyre (EPA) og docosaensyre . En ændring i kosten i løbet af det sidste århundrede mod et højere samlet fedt-og mættet fedtindhold og en stillesiddende livsstil har været forbundet med en stigning i forekomsten af kroniske lidelser såsom hypertension, diabetes og aterosklerose, som alle er slagtilfælde risikofaktorer eller risikomarkører. Derudover forbruges omega – 6 fedtsyrer på et højere niveau sammenlignet med omega-3 fedtsyrer i en standard vestlig diæt, og de er blevet impliceret i koronar atherogenese . Sondringen mellem de to typer PUFA ‘ er understreges af det faktum , at et højere forhold mellem omega-6 fedtsyrer (linolsyre) og omega-3 fedtsyrer (alfa-linolensyre) øger blodpladeaggregering, er protrombotisk og øger vasokonstriktion . Disse virkninger skyldes formodentlig, i det mindste delvist, at være integrerede komponenter i cellemembranen . En stor mængde beviser fra eksperimentel, klinisk, og Epidemiologisk forskning rapporterer en hjertebeskyttende rolle af langkædede omega-3 fedtsyrer EPA og DHA, der primært stammer fra fed fisk. Mens prospektive observationskohorteundersøgelser viste , at forbrug af fed fisk to gange eller mere om ugen signifikant sænker risikoen for hjerte-kar-død, resultaterne fra randomiserede kliniske forsøg, der undersøgte virkningerne af fiskeolie tilskud på hjerte-kar-sygdom sygelighed og dødelighed i sekundære forebyggelsesindstillinger var inkonsekvente. Fjorten randomiserede kliniske forsøg blev evalueret af begge Messori et al. og Jørgen et al. . Disse to grupper vedtog forskellige statistiske metoder, men hverken fundet en fordel forbundet med omega-3 fedtsyre kosttilskud versus placebo . Det er dog vigtigt, at de 14 randomiserede kliniske forsøg, der hidtil er rapporteret, har været små og kortvarige undersøgelser, der ikke var specifikt designet til at evaluere CVD-slutpunkter, og det bemærkes, at de 2 store åbne forsøg, der rapporterer en fordel med omega-3-tilskud, blev udelukket fra deres analyse. Mens man afventer mere endelige resultater, der inkluderer en standardiseret dosis og en formulering, der maksimerer biotilgængeligheden, American Heart Association har frigivet diætretningslinjer, der anbefaler indtagelse af fed fisk to gange om ugen, understreger synspunktet om, at en hjertebeskyttende diæt skal være rig på omega-3 fedtsyrer . Der er omfattende litteratur om virkningerne af EPA og DHA ved hjerte-kar-sygdomme sammenlignet med Purpur-linolensyre, forløberen for EPA og DHA (se og referencerne deri).
2. Cardiovascular Disease (CVD) og karrus-linolensyre
i mangel af endelige beviser antyder flere kilder snarere end direkte, at det høje forhold mellem omega-6/omega-3, der udgør den typiske vestlige diæt, kan fremme patogenesen af mange sygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme, kræft, inflammatoriske og autoimmune sygdomme. Det er derfor en udbredt tro på, at genoprette balancen omega-6/omega-3 til et forhold på 5 : 1 er vigtigt, men denne “forholdsteori” forbliver kontroversiel. Faktisk er et højt omega-6-indtag muligvis ikke karakteristisk for mange vestlige lande, og et fokus på omega-6/omega-3-forholdet risiko afleder opmærksomheden væk fra blot at øge det absolutte indtag af omega-3-fedtsyrer, som alene har vist sig at have gavnlige virkninger, især på hjerte-kar-sundhed . Interessant nok blev kun det daglige indtag af EPA og DHA fremmet, mens den absolutte og relative ændring af omega-6 / omega-3 i fødevaren mellem den sene paleolithiske periode og den nuværende amerikanske vestlige diæt hovedsageligt synes medieret af den markante ændring i linolensyre (LA): forholdet mellem diæten og linolensyre (ALA). Dette påpeger, at betydningen af ALA som en særlig bioaktiv komponent fra grøntsager fødekilde er blevet undervurderet, især fordi mennesker, som alle pattedyr, ikke kan syntetisere larsinolensyre (f.eks. ALA skal derfor fås fra kosten, og fremragende kilder til ALA inkluderer raps og valnødder . Faktisk har interessen for omega-3 i CVD primært fokuseret på EPA og DHA snarere end ALA, fordi ALA biokonversion til EPA og DHA er minimal, og derfor kan en diæt rig på ALA muligvis ikke opfylde DHA-krav (til gennemgang ). Da en lang række beskyttelsesmekanismer blev tilskrevet direkte til DHA (til gennemgang), er kosttilskud med høje niveauer af ALA blevet set af ringe interesse sammenlignet med tilskud med præformet EPA eller DHA. Dette kunne have været et uheldigt resultat i betragtning af det voksende bevis for, at dietary ALA også kan beskytte mod CVD.
for det første er ala-berigede diæter vist i nogle dyreforsøg at påvirke koncentrationen af lipoprotein i plasma. Denne evne til at reducere lipoprotein med lav densitet (LDL) kan være af betydning, da øgede niveauer af LDL i plasma er slående korreleret med risikoen for at udvikle aterosklerose og CHD. Desværre er denne plasmatiske LDL-reduktion ikke fundet i undersøgelser hos mennesker, skønt forbrug af ALA-berigede kilder påvirkede LDL-indholdet i ALA, EPA og DHA, der blev øget . For det andet har forbrug af ALA-berigede kilder og af fiskeolier rig på EPA/DHA lignende antiarytmiske egenskaber , som vides at reducere den menneskelige risiko for myokardieinfarkt og dødelig iskæmisk hjertesygdom. Ikke desto mindre er konklusionen af prospektive kohortestudier om, at ALA i kosten er gavnlig mod CVD, for nylig blevet udfordret af en metaanalyse, der konkluderer, at stigende ALA-indtag kun kan producere beskeden hjertebeskyttelse . Ud over modifikationen af ionkanalstrømme induceret ved inkorporering af disse flerumættede fedtsyrer i cardiomyocytmembranen phospholipid dobbeltlag, som kunne redegøre for de antiarytmiske virkninger, er omega-3 PUFA ‘ er paradoksale antioksidante og antiinflammatoriske forbindelser og kan derfor indirekte mindske oksidering og betændelse forbundet med CVD . En diæt rig på ALA reducerer proinflammatoriske cytokiner, som igen er relateret til omega-6 / omega-3-forholdet (dvs. et lavere forhold reducerer de proinflammatoriske mediatorer ; betændelse anses for at spille en vigtig rolle i aterosklerose, en vigtig risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme og slagtilfælde ). I en nylig undersøgelse har De Goede og kolleger undersøgt den 10-årige forekomst af CHD og slagtilfælde i forhold til Ala-indtagelse i en hollandsk befolkningsbaseret kohorte på over 20.000 voksne. Selvom der ikke blev observeret nogen sammenhæng mellem ALA-indtagelse og hændelse af koronar hjertesygdom, afslørede deres undersøgelse, at ALA-indtagelse sænkede risikoen for slagtilfælde. Sammenlignet med en Eskimo-befolkning, hvor omega-6/omega–3-forholdet er 1, er forholdet mellem en typisk vestlig diæt 10/1-25/1 . Således kan øget indtagelse af ALA være gavnligt for at reducere slagtilfælde.
3. Stroke og Kurt-linolensyre
en typisk vestlig diæt er alvorligt mangelfuld i omega-3 fedtsyrer, og dette kan øge risikoen for slagtilfælde . Under et iskæmisk slagtilfælde er glutamat-eksitotoksicitet gennem overaktivering af N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer den største mekanisme for neuronal celledød i kernen og det omgivende iskæmiske område kaldet penumbra. Neuronal nekrose drevet af glutamat-eksitotoksicitet forekommer inden for få minutter til timer efter cerebral iskæmi. Dette skaber et ekstremt reduceret tidsvindue for intervention til administration af terapeutiske midler, der sigter mod at hæmme glutamatmedierede celledødsveje . Denne tidsbegrænsning af akut neurobeskyttelse vil sandsynligvis være vanskelig at opnå i klinisk praksis, der gør opmærksom på vigtigheden af forebyggelse. Den fælles opfattelse af forebyggelse af risikofaktorerne er at reducere forekomsten af slagtilfælde. Ikke desto mindre er et nyt koncept på området, at ernæringsfaktorer kan udøve en beskyttende rolle mod slagtilfælde-induceret skade, et studieområde af potentielt stor relevans, men stadig dårligt adresseret (se ).
der er meget bevis for, at ALA er et potent neuroprotektivt middel mod fokal og global iskæmi i dyremodeller . Den samme mekanisme synes at ligge til grund for kliniske fund, hvor serumniveauer af ALA hos voksne mænd uafhængigt var forbundet med en 37% reduktion i slagtilfælde . Også, jo højere indtagelse af LARP-linolensyre, jo lavere forekomst af en carotidplak og lignende resultater blev rapporteret hos mus . ALA aktiverer en neuronal baggrundsrettende kaliumkanal, der fører til membranhyperpolarisering, som igen øger magnesiumblokken i calciumkanalen forbundet med NMDA-receptorer, som spiller en dominerende rolle i mediering af glutamatmedieret eksitotoksisk neuronal celledød . I denne gnavermodel af global iskæmi, hvor hippocampal pyramidal neuronal død hovedsageligt er drevet af glutamat-eksitotoksicitet, fandt vi, at ALA udøvede en dyb beskyttende virkning, der var mere udtalt og reproducerbar end med EPA og DHA . Yderligere undersøgelser hos gnavere afslørede en væsentlig rolle for transkriptionsfaktoren, nuklear faktor kappaB, i ALA ‘ s evne til at beskytte neuroner mod iskæmi og til at inducere tolerance , et fænomen, hvor neuroner bliver resistente over for et stressende miljø såsom iskæmi . ALA viste sig at øge niveauerne af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), et bredt distribueret protein, der i hjernen udfører forskellige funktioner, herunder neuronal vedligeholdelse, læring og hukommelse, neuronal overlevelse og neurogenese . Andre proteiner, såsom HSP70 , et varmechokprotein, der fungerer som en proteinkaperon, har også roller i reguleringen af programmeret celledød (dvs .apoptose). Mens nogle funktioner er kendt, er de præcise mekanismer, hvormed kurstolensyre udøver sine pleiotropiske egenskaber i hjernen, stadig ikke klare. Omega – 3 fedtsyrer virker via flere mekanismer, såsom gennem ændring af plasmamembranfluiditet, lipidflåder og signaltransduktionsmekanismer ud over effekter på genekspression . Afgrænsning af ALA-medierede mekanismer kan øge antallet af cellulære og molekylære mål, der fører til forbedret terapeutisk effekt.
4. Slagtilfælde og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF)
af de kendte genmål for ALA viser BDNF løfte som en terapi for slagtilfælde. I mange undersøgelser har BDNF vist sig at reducere infarktstørrelse og forbedre resultatet (se og referencerne deri), mens blokering af endogen BDNF forværrer iskæmi . Administration af BDNF via intravenøs vej såvel som den intracerebroventrikulære rute reducerede infarktstørrelse og forbedret resultat i den forbigående midterste cerebrale arterieokklusionsmodel for slagtilfælde . Hos mennesker gør forventede farmakokinetiske udfordringer det imidlertid vanskeligt at udvikle BDNF selv som en terapi til klinikken . Dette problem skaber imidlertid muligheder for at opdage forbindelser, der øger endogent ekspression af BDNF i hjernen. Til dette formål øger kronisk ALA-behandling BDNF mRNA og proteinniveauer i hjernebarken og hippocampus (figur 2), to hjerneområder, der er modtagelige for iskæmi, men som også er involveret i plasticitetsresponser. ALA øger neurogenese, synaptogenese og synaptisk funktion i gnaverhjernen . Evnen til at øge neurogenese i hjernen er kritisk, fordi det har vist sig, at neurale stamceller forbedrer neurologisk funktion i slagtilfælde . Neurale stamceller kan modulere det iskæmiske miljø via opregulering af overlevelsesfremmende/neurotrofiske faktorer såsom BDNF og/eller ved at gendanne neurotransmitterfunktion ved at integrere i eksisterende netværk og forbedre netværkskredsløb. Samlet set indikerer disse fund, at ALA inducerer tolerance og reducerer infarktstørrelse i dyremodeller for slagtilfælde. ALA blev også påvist at udøve antidepressiv aktivitet og øge BDNF mRNA og proteinniveauer i hjernen, hvilket igen sandsynligvis stimulerer neurogenese, synaptogenese og synaptisk funktion. Fordelen mellem indtagelse af ALA og reduktion i risiko for slagtilfælde hos mennesker, det væsentlige bevis for, at ALA reducerer infarktstørrelse, forbedrer resultat og overlevelse i dyremodeller og det faktum, at ALA udviser en bred sikkerhedsmargen, giver en stærk begrundelse for den systematiske undersøgelse af ALA-administration i slagtilfælde.
5. Slagtilfælde, Depression, ALA og BDNF
poststroke depression er en almindelig forekomst og kan påvirke resultatet efter slagtilfælde negativt . Slagtilfælde og depression er komplekse og mangesidede sygdomme, men begge lidelser har fælles patologiske substrater, der kunne målrettes ved terapeutisk intervention. For eksempel er der voksende beviser for, at neuroplasticitet spiller en afgørende rolle i begge patologier. Derfor kan forbindelser, der øger neuroplasticitet i hjernen, forbedre eller forhindre et infarkt og reducere nedstrøms konsekvenser såsom poststroke depression.
en langsgående undersøgelse af 50.000 kvinder fandt, at øget indtagelse af ALA reducerede depressivt symptom . Tidligere undersøgelser viste lignende resultater . Hos normale mus udøvede ALA-behandling (givet intravenøst eller i kosten) en antidepressiv virkning. Denne effekt var forbundet med øget synaptogenese og en stigning i BDNF mRNA niveauer i hjernen (figur 3; ). Bevis har vist, at antidepressive lægemidler forbedrer aktiveringen af TrkB-receptorer, den høje affinitetsreceptor, der binder BDNF og er en nøglebegivenhed i udøvelsen af antidepressive egenskaber ; BDNF er blevet impliceret i formidling af antidepressive virkninger i hjernen .
6. Konklusion
i lighed med flere andre grupper har vi demonstreret det brede neuroprotektive og neuroplastiske potentiale ved omega-3-injektion i dyremodeller af neurodegenerative tilstande, herunder akutte neurologiske skader såsom slagtilfælde og rygmarvsskade (til gennemgang, se . Derudover har intravenøs perfusion af omega—3 fedtsyre—i form af 10% fiskeolieemulsion, der supplerer parenteral ernæring-vist sig at forbedre organsvigt-relaterede resultater . Selvom virkningen af omega-3 fedtsyre intravenøs tilskud i humane neurologiske tilstande ikke er blevet behandlet, er det fristende at spekulere i, at denne tilgang kan give betydelig fordel ved humane iskæmiske tilstande. Med hensyn til omega-3-forbrug opfylder en maksimal dosis på 3 g/dag langkædet omega-3 Den generelt anerkendte som sikre status i USA og den franske anbefaling om ikke at overskride mere end 15 gange det daglige anbefalede indtag . Derfor mener vi, at i lyset af de aktuelt tilgængelige data kan de konventionelle anbefalinger af omega-3 i en dosis på 1 g/dag ALA eller 0,750–1 g/dag EPA + DHA tilbyde terapeutisk fordel hos patienter med risiko for hjerte-kar-sygdomme. Det er også bemærkelsesværdigt, at disse doser er uden bivirkninger. Generel konsensus om vigtigheden af at spise for helbredet kan blive en særlig forpligtelse til forebyggelse, bedring, og rehabilitering fra slagtilfælde. Sund kost efter slagtilfælde kan være vigtig for genopretning, selvom der er behov for yderligere formel test, da det kan være at forbedre resultatet og reducere gentagelse. At vælge sunde fødevarer kan være en udfordring, der ligger til grund for vigtigheden af at identificere naturlige produkter med sundhedsmæssige fordele, som ALA, der er en ikke-privat, naturligt forekommende omega-3 fedtsyre indeholdt i fødevarer. ALA har antiinflammatoriske og andre potentielle gavnlige egenskaber og kan, baseret på vægten af tilgængelige data, reducere risiko for slagtilfælde, størrelse og/eller konsekvenser. Kilder til cholin-linolensyre omfatter, men er ikke begrænset til hørfrø, raps og valnødder. ALA tolereres godt og kan suppleres i kosten i en række fødekilder, herunder muffins. De potentielle fordele ved ALA understøttes af både dyreforsøg og humane observationsepidemiologiske undersøgelser. Kliniske forsøg i tidlig fase, der evaluerer karrus-linolensyre, er berettigede, og hvis disse indikerer fordel, bør større undersøgelser af dette middel til forebyggelse af slagtilfælde følge.
interessekonflikt
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af dette papir.
anerkendelser
dette arbejde blev støttet af Forsvarets Trusselreduktionsagentur Grant nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 og CBM.NEURO.01.10.US.019 og af CNRS og St Hubert og Fondation pour la Recherche m Larsdicale Grant no. DRM20101220421 til Nicolas Blondeau. Forfatterne takker Dr. Mange nyttige diskussioner og alle deres tidligere og nuværende teammedlemmer og samarbejdspartnere, der har bidraget til dataene og diskussionen i anmeldelsen.
Leave a Reply