introduktion

skjoldbruskkirtelsygdom og dens komplikationer er blevet anerkendt som en af de vigtigste økonomiske byrder og sociale problemer over hele verden, især i udviklingslande. Det er en sjælden manifestation af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom. Det er almindeligt i Graves ‘ sygdom (GD) med en forekomst på 0,5% -4,3%,1 en årsag til hypertyreose. GD er kendetegnet ved tre hovedspecifikke ekstrathyroidale manifestationer: PTM, Graves’ oftalmopati (GO) og skjoldbruskkirtelakropachi.2,3 PTM forekommer også hos patienter med primær hypothyroidisme og Hashimotos thyroiditis (HT). Interessant nok er PTM rapporteret, men meget sjældent, hos patienter uden tidligere eller nuværende skjoldbruskkirteldysfunktion. 4, 5 PTM er en form for diffus mucinose, hvor der er en ophobning af overskydende glycosaminoglycaner i hudens dermis og subcutis. Glycosaminoglycaner, også kaldet mucopolysaccharider, er komplekse kulhydrater, der er vigtige for vævshydrering og smøring. Den vigtigste glycosaminoglycan i prætibial myksødem er hyaluronsyre, som er lavet af celler kaldet fibroblaster. De mest almindelige nuværende læsioner af PTM er ikke-pitting ødem og plakformer. Nodulær pretibial dermopati og elefantiasis former forekommer normalt i alvorlige tilfælde.6,7

det almindelige kliniske symptom og tegn på PTM er invasiv hudlæsion på skinnebenene (pretibiale områder), acrotarsium og tå. PTM er også blevet rapporteret, men meget mindre end, at forekomme på de øvre ekstremiteter, især i områder udsat for gentagne traumer, kirurgiske ar, vaccinationssteder, og brænde ar.8-10 derudover er der rapporteret om balde knuder og ureteralt myksødem hos patienter med GD.11,12 PTM-patienter med mild tilstand er normalt asymptomatiske, men alvorlige tilfælde kan fremkalde funktionelle problemer såsom vanskeligheder med at klæde sig og bære sokker og sko. Kun få patienter kunne have smertefulde, pruritiske og hyperpigmenteringsbetingelser.6,13 i nogle tilfælde er indeslutningsneuropati og endda fodfald blevet rapporteret.14 Det er forbløffende, at PTM kunne maskerade som et venøst bensår, så PTM er undergenkendt, fordi de begge har en lignende klinisk præsentation.15 I mellemtiden kan det hos de ældre patienter med svære tilstande og samtidig sygdom påvirke kropsbalancen eller endda ambulatorisk funktion.16 livskvalitet for involverede patienter påvirkes åbenlyst, og terapeutisk tilgang er nødvendig og presserende.4,5,13,17,18

et stort antal terapeutiske tilgange er blevet foreslået for at forhindre PTM-processer og lindre de kliniske symptomer. Kompressionsstrømper og intermitterende pumpe er blevet brugt til patienter med lymfødem.6,19 komplet dekompressiv fysioterapi og gradueret kompressiv bandage kan også være gavnlig i alvorlige tilfælde som elefantiasis former.6,20 kirurgisk udskæring blev ikke anbefalet på grund af muligheden for kirurgisk traumerelateret forværring.6 plasmaferese og cytotoksisk terapi er blevet forsøgt, men effekten af disse terapier i PTM er ikke klar. Systemiske kortikosteroider nytte bør undgås på grund af uønskede bivirkninger, undtagen i GO. Intralesional eller topisk kortikosteroidbehandling er i øjeblikket den vigtigste terapeutiske metode til behandling af PTM.21,22 tidlig administration af kortikosteroid kunne forhindre sekundære processer såsom fibrose og lymfatisk obstruktion.23,24 ekstern anvendelse af fluocinolonacetonid, clobetasolpropionat og triamcinoloncreme kan være nyttigt.3,6 Intralesionale multiple injektioner af en opløsning af deksamethason, lidokain og saltvand rapporteres også at resultere i signifikante opløsninger.19,25 selvom lokal kortikosteroidbehandling har en vis helbredende effekt på behandling af PTM, er den dårlige responsrate, høj gentagelsesrate og dens bivirkninger stadig store problemer.19,24 derfor var nøglen til behandling af PTM, hvordan man vælger et passende glukokortikoid for at øge den terapeutiske virkning og forhindre gentagelse. I denne undersøgelse blev sammensat betamethason med intralesional injektion anvendt hos PTM-patienter for at certificere remissionshastigheden og tilbagefaldshastigheden.

forsøgspersoner og metoder

patienter

i alt 32 patienter med PTM (12 mænd og 20 kvinder) blev tilfældigt inkluderet i undersøgelsen. Gennemsnitsalderen for patienter var 50 år (interval 18-70 år). GD blev diagnosticeret hos 20 ud af 32 patienter med en gennemsnitlig varighed på 3.5 år, og den gennemsnitlige varighed af PTM var 2,0 år; fem patienter havde efterbehandling af GD med radioaktivt iod, fire havde HT, to havde primær hypothyreoidisme og to havde euthyreoidisme. Der var 18 tilfælde med diffus PTM, 9 med nodulært eller plaklignende myksødem og 13 med elefantiasis. I alt blev 30 ud af 32 patienter diagnosticeret med GO. Hos 25 patienter blev GO bekræftet ved hudbiopsi. Denne undersøgelse blev udført fra januar 2008 til August 2016 og godkendt af det institutionelle gennemgangsudvalg for Sydvesthospital. Alle fag gav skriftligt informeret samtykke.

metoder

grundlæggende behandling

baseret på skjoldbruskkirtelfunktion blev patienter med hyperthyreoidisme administreret med antithyroid-midler (n=20), patienter med hypothyreoidisme med oral levothyroksin (LT4) erstatning (n=8) og dem med euthyreoidisme uden behandling (n=1). Patienter med svampeinfektion blev behandlet med antifungale midler til ekstern anvendelse.

topisk terapi

hudlæsionerne blev desinficeret regelmæssigt. I alt blev 1 mL sammensat betamethason (betamethasonnatriumphosphat 2 mg og betamethasondipropionat 5 mg, Diprospan, Schering-Plough) blandet tilstrækkeligt i en 1:5 fortynding med 5 mL 5% lidokain i en 10 mL sprøjte. Multipoint intralesional injektion blev udført med 0,1 – 0,5 mL forblandet opløsning i hudlæsionerne med en nål 0,5 mm i diameter. Kompressionshemostase med aseptiske bomuldsknopper blev påført efter injektionsbehandling. Alle hudlæsioner blev udført med samme metode med gentagne intervaller på 1 cm. I de fleste tilfælde kan det være nødvendigt at foretage en sådan injektion, hvis det er nødvendigt. Det behandlede område blev dækket med en steril pude i 2 eller 3 dage efter injektion for at undgå infektion (Figur 1 og 2).

Figur 1 nodulær PTM-behandling med sammensat betamethason. noter: (a) nodulær PTM før behandling, (B) intralesional med sammensat betamethason, (C) nodulær PTM komplet remission. forkortelse: PTM, prætibial myksødem.

figur 2 elefantiasisk PTM-behandling med sammensat betamethason. noter: (A og B) Elefantiasisk PTM før behandling, (C) intralesional med sammensat betamethason, (D) elefantiasisk PTM komplet remission. forkortelse: PTM, prætibial myksødem.

Effektivitetsevaluering og opfølgning

i henhold til ændringerne af PTM efter behandling definerer vi effektivitet baseret på følgende tre ændringspunkter: 1) komplet remission: ødemet aftog fuldstændigt; 2) effektiv: nedsat knude eller delvis remission; og 3) ineffektivt: ødemområdet blev ikke nedsat eller endda forværret. Et halvmånedligt returbesøg skete i de første 3 måneder og månedligt derefter. Ændringerne i hudlæsioner blev observeret, når patienter deltog klinik, og en gentagen dosis blev givet til dem, der havde ufuldstændig remission hver gang. Opfølgningen sluttede, indtil PTM var helt aftaget eller efter en behandlingsperiode på 2 år.

resultater

alle 32 tilfælde havde fuldstændig remission efter forskellige frekvenser af lægemiddeladministration: 7 (21, 7%) tilfælde oplevede fuldstændig remission, og 17 (53, 1%) tilfælde havde effektivitet efter første administration. Efter to gange administration havde 11 (34, 8%) tilfælde fuldstændig remission og 7 havde effektivitet. Der var seks (17,4%) tilfælde af fuldstændig overførsel, og to tilfælde havde effektivitet efter tre administrationstider. Derudover havde seks (17, 4%) tilfælde fuldstændig remission efter fire gange, en (4, 3%) Efter otte gange og en (4, 3%) Efter ti gange (tabel 1). I betragtning af sygdommens varighed oplevede 18 tilfælde med <6 måneder fuldstændig remission efter en 1-måneders behandling. I 12 tilfælde, hvis sygdomsvarighed var mellem 6 og 12 måneder, blev fuldstændig remission opnået efter en 2 måneders behandling. Et tilfælde med PTM i 2 år havde en fuldstændig remission efter en 5-måneders behandling, og et tilfælde med 5 år blev behandlet i 7 måneder (tabel 2).

tabel 1 genopretning af patienter efter behandling i henhold til den administrerede frekvens Bemærk: ‘–’ indikerer ingen data tilgængelige ved ti gange administreret frekvens.

tabel 2 genopretning af patienter efter behandling i henhold til sygdommens varighed

de mest almindelige bivirkninger var smerte og blødning på injektionsstedet i behandlingsprocessen af PTM. Disse symptomer kan lindre ved komprimering af hæmostase i et par minutter og uden behov for yderligere behandling. Ingen patient havde lokal infektion, ekkymose og hudatrofi i denne undersøgelse. I alt havde 32 patienter en gennemsnitlig opfølgningstid på 18 måneder, og 2 patienter gik tabt. I alt 25 patienter havde ingen tilbagefald i originale hudlæsioner, og der opstod ingen systemisk bivirkning. En patient med diffus PTM havde lokale hudlæsioner tilbagefald, mens hudlæsionerne forsvandt efter behandling to gange igen. To patienter med elephantiasis type PTM havde tilbagefald. Deres hudlæsioner forsvandt efter to og tre gange med injektion separat.

Diskussion

som en af de specifikke kliniske manifestationer af dens komplikation i autoimmun thyreoidea sygdom, nedre ekstremitet myksødem normalt ledsager med GD, HT, og så videre. De fleste af patienterne kan have milde symptomer, men en alvorlig tilstand kan alvorligt påvirke livskvaliteten. Nogle patienter havde kløe og hyperpigmentering. Kæmpe og udbredt myksødem knude kan påvirke til fods iført og outlook. Det kan også forårsage en dårlig selvtillid og endda en alvorlig psykisk sygdom. Derfor ville en mindre skadelig terapi være afgørende for at lindre den. Selvom lokal immunreguleringsterapi er blevet rapporteret som en vigtig og effektiv terapeutisk metode i myksødem knude, dårlig respons og høj tilbagefaldshastighed var stadig store problemer. Derfor var nøglen til behandling af myksødem knude, hvordan man vælger glukokortikoid korrekt for at øge behandlingseffekten og forhindre gentagelse. Tidligere undersøgelser har vist, at langtidsvirkende glukokortikoid og triamcinolonacetonid havde en ideel effekt på lindring af myksødem knude, men havde et skuffende gentagelsesproblem. Tilgangen til behandling og lægemidler vil direkte påvirke sygdommens effektivitet.26-28 i henhold til sygdomspatogenese valgte vi en kortvirkende og langtidsvirkende forblandet glukokortikoidopløsning i klinisk praksis og opnåede en god klinisk anvendelighed. Betamethasondipropionat og betamethasonnatriumphosphat kan have en” dobbelt effekt ” for PTM. Betamethasondipropionat kunne træde i kraft på kort tid efter intralesional injektion, mens betamethasonnatriumphosphat langsomt blev absorberet med længere effektiv tid.

PTM ‘ s etiologi er hidtil uklar. Det betragtes generelt som en autoimmun reaktion, der overvejende er forårsaget af autoantistoffer.6,29 en høj koncentration af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) receptorantistoffer blev fundet hos patienter med PTM. Thyrotrophinreceptoren placeret i hudlæsion kan blive angrebet af TSH-receptorantistoffet i kroppen og udløse en autoimmun skade. Et stort antal glycosaminoglycaner blev produceret af fibroblast, når det blev stimuleret ved aktivering af humoral immunitet og cellulær immunitetsrespons. Det regionale myksødem blev udviklet på grund af aflejring af glycosaminoglycaner i dermis og subcutis. Den immunsuppressive virkning af langtidsvirkende glukokortikoid, at det havde en vis helbredende virkning til behandling af PTM, var blevet rapporteret, såsom lokal injektion af triamcinolonacetonid eller blokering.24,25,30 imidlertid forårsagede manglen på monokomponent effekten at være langsom og ustabil såvel som let at komme tilbage.30,31 derfor var forbindelsen betamethason, et forblandet glukokortikoid af betamethasonphosphat dinatrium og betamethasondipropionat, blevet anvendt til PTM i denne undersøgelse. Betamethasonphosphat dinatrium kunne absorberes hurtigt for dets gode opløselighedsegenskaber, og plasmakoncentrationen ville nå et højdepunkt efter 1 time. På samme tid blev betamethasondipropionat let opløst og langsomt absorberet. Det trådte i kraft i lang kontinuerlig tid på injektionsstedet. Baseret på vores kliniske praksis blev det påvist, at sammensat betamethason med intralesional terapi havde et hurtigt effektivt, sikkert og langtidsvirkende respons for PTM. Desuden havde det næsten ingen bivirkninger og læsioner. De sandsynlige mekanismer for forbindelse betamethason er baseret på to punkter. Den første er lokal immunoregulatorisk terapi: ved at skabe en delvis høj koncentration af glukokortikoid stables blandingen membranstrukturen, styrer betændelse og reducerer immunresponset med direkte kontakt og langsom infiltration. Det reducerer også produktionen af hyaluronsyre og granuler i mastocytter. Således blev aflejringen af mucopolysaccharider og glycosaminaglycaner reduceret, og infiltrationen af fagocytter, plasmaceller og fibroblaster blev alle hæmmet. Den anden er sammensat betamethason med en kortvirkende og langtidsvirkende forblandet glukokortikoidopløsning, der har en dobbelt virkning. Derfor kan det hurtigt tage og opretholde sin helbredende virkning for PTM. I mellemtiden fandt vi, at klinisk effekt var relateret til sygdommens varighed og rækkevidde af hudlæsioner. I denne undersøgelse blev en patient med en sygdomsvarighed på 5 år og diffus type PTM og to patienter med elephantiasis type PTM recidiveret. Det indikerede, at PTM-patienter med en kortere sygdomsvarighed og mindre hudlæsioner havde højere effektiv hastighed og lavere tilbagefaldshastighed. Derfor er tidlig diagnose og behandling meget vigtig for patientens prognose.

der er nogle punkter til opmærksomhed: for det første skal opløsningen blandes tilstrækkeligt før injektion. For det andet bør den samlede opløsning ikke være for stor for at undgå dermal atrofi og skrøbelighed, og intervallafstanden skal være tilstrækkelig til hver injektion. For det tredje skal de passende dybder af den indsatte nål overvejes baseret på læsionsstørrelse. Absorptionen af flydende medicin vil blive påvirket af, om nålen var for dyb eller for lav. Endelig, som vi observerede, kunne hudatrofi og hyperpigmentering forekomme i behandlede områder med atrofi af subkutant fedtvæv. Imidlertid var dimpling af lokale læsioner normalt forårsaget af hudbiopsi, ikke ved topisk injektion.

lokal immunregulerende behandling af sammensat betamethason med intralesional injektion var en praktisk, gennemførlig og sikker behandlingsmetode for patienter med PTM. Det skal dog også være opmærksom på, om det er nødvendigt med en kombinationsterapi, fordi PTM er en systemisk autoimmun sygdom. I mellemtiden skal nogle studiebegrænsninger overvejes. For det første er den nuværende undersøgelse en observationsundersøgelse. Derfor er et randomiseret kontrolleret forsøg nødvendigt for yderligere at verificere klinisk nytte i fremtiden. For det andet er det en case series-undersøgelse; et stort antal emner skal indskrives i fremtidige studier. Et par af nye tilgange er blevet rapporteret tidligere, herunder intravenøs højdosis kortikosteroidbehandling, immunsuppressive midler (såsom cyclophosphamid), immunomodulatorer (såsom immunoglobulin og octreotid),32 eller nye lægemidler (rituksimab og plasmaferese).33 Det er derfor fortsat at certificere den kliniske anvendelighed af sammensat betamethason med yderligere kliniske og grundlæggende eksperimentelle undersøgelser i fremtiden.

anerkendelse

projektet støttet af chongkingmedicinsk program til dyrkning af avancerede talentreserver til Deng.

Disclosure

forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbejde.

Minutoli F, Benedetto C, Visalli C, Granata a, Gaeta M. computertomografi og magnetisk resonansbilleddannelse fund af ureteralt myksødem i Graves’ sygdom. Clin Imaging. 2015;39(4):711–713.