Diskussion

i den foreliggende undersøgelse, som vi mener er den største af sin art til dato, fandt vi en sammenhæng mellem indløsende recept på karrus-blokkere under graviditet og at blive født SGA, for tidlig fødsel og perinatal dødelighed. Derudover fandt vi en sammenhæng mellem indløsende recept på methyldopa og CCBs, født SGA og for tidlig fødsel. Methyldopa og CCB ‘ er blev ikke fundet at være forbundet med perinatal mortalitet.

Vi fandt, at eksponering for en hvilken som helst Kurt-Blokker var forbundet med at blive født SGA. Vores resultater er i overensstemmelse med en nylig undersøgelse, der rapporterer om øget risiko for at blive født SGA blandt graviditeter udsat for selektive kursblokkere (eller 6,00, 95% CI 1,06 til 33,87) og labetalol (eller 2,26, 95% CI 1,04 til 4,88).9 Labetalol anses generelt for sikkert til brug under graviditet.1 ,8, 21

eksponering for Krosh-blokkere viste sig at være forbundet med for tidlig fødsel. Ved stratificering for forskellige kursblokkere fandt vi en øget risiko for for tidlig fødsel efter eksponering for labetalol og alle andre hhv.

Vi fandt en sammenhæng mellem eksponering for kur-blokkere og perinatal dødelighed. Når vi stratificerer for forskellige karrus-blokkere, fandt vi, at denne sammenhæng var statistisk signifikant for eksponering for labetalol og andre karrus-blokkere. Ved justering af vores Analyse for moderens comorbiditet, komedikering og rygning viste det sig, at kun labetalol var forbundet med perinatal dødelighed.Methyldopa bruges hovedsageligt til behandling af kronisk hypertension under graviditet som førstelinjebehandling.1 tidligere undersøgelser fandt ingen sammenhæng mellem methyldopa-eksponering og fødsel af SGA eller for tidlig fødsel.1, 3 Methyldopa har ikke vist sig at have virkninger på placental hæmodynamik.1 imidlertid rapporterede en nylig case-control-undersøgelse en øget risiko for at blive født SGA blandt graviditeter udsat for centralt virkende adrenerge midler i andet og tredje trimester9: eller 1,70 (95% CI 1,00 til 2,89). Vi fandt ud af, at methyldopa-eksponering var forbundet med at blive født SGA og for tidlig fødsel. Dette kan skyldes vejledende antihypertensiv behandling med methyldopa hos gravide kvinder med diabetes eller graviditetsrelateret diabetes. Forekomsten af diabetes blandt methyldopa-eksponerede graviditeter viste sig at være højere: 11, 1% sammenlignet med 3, 9% blandt graviditeter, der blev udsat for kur-blokker. Øget risiko for for tidlig fødsel blev stadig set efter justering af vores analyser for yderligere forvirrende variabler i model 2. Vi fandt ingen sammenhæng mellem eksponering for methyldopa og perinatal dødelighed. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne fra en tidligere undersøgelse.3

CCB ‘ er anses for at være sikre under graviditeten.3, 22 vi fandt ud af, at eksponering for CCB ‘ er var forbundet med at blive født SGA og med for tidlig fødsel. Risikoen for at blive født SGA og for tidlig fødsel forblev efter justering af vores analyser for yderligere forvirrende variabler i model 2. Vi fandt ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem CCB-eksponering under graviditet og perinatal dødelighed.

Vi valgte at analysere to resultater ,der tidligere blev rapporteret at være forbundet med eksponering for kursblokker under graviditet-SGA og for tidlig fødsel1 ,10, 23—der har været forbundet med øget perinatal dødelighed i tidligere undersøgelser.12, 13 Derfor undersøgte vi risikoen for perinatal dødelighed blandt graviditeter, der blev udsat for karrus-blokker. Vi sammenlignede risici forbundet med eksponering for kurshovedblokkere med eksponering for methyldopa og CCB ‘ er for at vurdere mulig forvirring ved indikation. Vores analyser viser en lignende risiko for at blive født SGA og en øget risiko for for tidlig fødsel for alle anbefalede stoffer under graviditeten. Der er forskellige mulige forklaringer på dette fund. Det er muligt, at den underliggende indikation for behandling, modersygdom, er den sande risikofaktor. Mulige moderlige sygdomme inkluderer hypertension, enten forud for eller komplicerende graviditet. Derfor var vi ikke i stand til at udelukke en potentiel virkning af modersygdom på perinatale resultater.

Vi fandt en sammenhæng mellem eksponering for karrus-blokkere under graviditet og perinatal dødelighed. Denne sammenhæng blev ikke fundet for eksponering for methyldopa og CCB ‘ er, hvilket kan skyldes det lille antal tilfælde.

Vi mener, at de lignende risici, der findes for eksponering for de forskellige kursblokkere og SGA, for tidlig fødsel og perinatal dødelighed, er en klasseeffekt. Dette ser ud til at være sandt på trods af statistisk signifikante forskelle i de grundlæggende egenskaber hos kvinder, der udsættes for labetalol, og dem, der udsættes for andre kursblokkere (tabel 2). Efter at der blev foretaget justeringer for disse variabler, fandt vi sammenlignelige risikoprofiler for labetalol-eksponerede graviditeter og graviditeter udsat for andre HRR-blokkere. Det er kendt,at de fleste Karr-blokkere krydser placenta ,21, 24, og der er observeret virkninger på placental hæmodynamik i både humane og dyreforsøg. En mekanisme er blevet foreslået af formindsket blodstrøm i placenta på grund af den selektive vasokonstriktion af placentakar ved hjælp af kursblokkere uden iboende sympatomimetisk aktivitet.24 denne effekt på placental hæmodynamik kunne forklare væksthæmning hos fostre, der blev udsat for kursblokkere under graviditet, og kan resultere i, at børn bliver født SGA og for tidligt.

vi definerede eksponering som indløsning af mindst to recept mellem 6 måneder før undfangelsen og den 20.drægtighedsuge. Mindst en af disse recept måtte indløses mellem undfangelsen og den 20.drægtighedsuge. Vi mener, at denne model øger sandsynligheden for at identificere kontinuerlig brug, der strækker sig ind i graviditeten.

den perinatale dødelighed i Danmark er lav (tabel 3).25 Der er derfor behov for et stort antal kvinder, der er eksponeret for kursblokkere, methyldopa og CCB ‘ er for at identificere en mulig risikoforøgelse forbundet med disse resultater. Vores kohorte omfatter alle fødsler i Danmark mellem 1995 og 2008. Dette minimerer forvirring på grund af race, uddannelsesniveau og andre socioøkonomiske faktorer. De nationale danske registre dækker hele nationen og betragtes som gyldige. Som en del af den nationale sundhedsgodtgørelsesordning er danske apoteker ifølge loven forpligtet til at registrere alle indløste recepter. 97,5% af alle indløste recepter er registreret i Det Danske Receptregister.16 vores undersøgelse indeholder data om eksponering for kur-blokkere baseret på oplysninger om recept, der er betalt på apoteket, og ikke kun ordineret af lægen, hvilket øger sandsynligheden for eksponering. Desuden blev vores undersøgelse ikke forvirret af tilbagekaldelsesforstyrrelse, da information blev registreret prospektivt. Den Danske Fertilitetsdatabase indeholder mere end 99% af alle fødsler i undersøgelsesperioden.14

Begrænsninger i vores undersøgelse inkluderer manglende information om moderens vægt og alkoholforbrug. Vi var ikke i stand til at justere for behandlingsindikation og sværhedsgrad af modersygdom. I betragtning af undersøgelsesdesignet, vi var ikke i stand til at løse dette problem yderligere, vi var heller ikke i stand til at udelukke forvirring ved indikation, den underliggende modersygdom, som en mulig forklaring på vores fund. Derfor var vi ikke i stand til at skelne mellem en mulig klasseeffekt af kursblokkere og effekten af den underliggende modersygdom.

desværre var information om diagnoser af essentiel hypertension ikke tilgængelig, da disse er kendte risikofaktorer for vores primære resultater.

forekomsten af præeklampsi og eclampsia i kohorten er baseret på primære udladningsdiagnoser fra hospitalsindlæggelser. Vi brugte ikke sekundære diagnoser, da disse generelt ikke er valideret. Vi estimerede eksponering ud fra data fra National Prescription Registry, som indeholder oplysninger om alle indløste recepter.16 overvurdering af eksponeringen er derfor en mulighed, da vi ikke kan justere for en potentiel manglende overholdelse. Imidlertid, i en undersøgelse foretaget af Olesen et al26 udført i en kohorte af gravide danske kvinder i amtet Nordjylland, overholdelse af ordinerede kursblokkere blev estimeret til at være fuldstændig, styrke gyldigheden af vores analyser. Desuden vil overvurdering af eksponeringen påvirke estimaterne mod enhed.

der er en generel enighed om, at labetalol er sikrere end andre kur-blokkere under graviditeten, og dette lægemiddel bliver hurtigt det første valg i forhold, såsom kronisk hypertension under graviditeten.21, 23 vi fandt en sammenhæng mellem forløsende recepter for kursblokkere og at blive født SGA, for tidlig fødsel og perinatal dødelighed. Risikoprofiler for graviditeter, der blev udsat for labetalol og andre kursblokkere, var ens. Den stigende brug og usikkerhed om effekter og mulige bivirkninger ved behandling med karrus-blokkere under graviditet kræver yderligere undersøgelser for at validere vores fund.