i øjeblikket repræsenterer ikke-iskæmisk dilateret kardiomyopati (NICM) den førende årsag til avanceret hjertesvigt og tegner sig for>50% af alle hjertetransplantationsprocedurer. Vi foreslår, at når de sammenlignesmed patienter med iskæmisk hjertesvigt (IHF), patienter med Nicmdemonstrere en mere gunstig klinisk respons på celleterapi, som tilbyder en potentiel ny lovende behandlingsmetode for denne patientpopulation.

kronisk hjertesvigt repræsenterer et af de vigtigste sundhedsproblemer verden over. Selvom overlevelse efter diagnose af hjertesvigt er forbedret, forbliver den samlede dødelighed høj.1 i de senere år er flere nye tilgange til behandling af hjertesvigt blevet testet i kliniske forsøg, hvor celleterapi repræsenterer en af potentielt mere lovende behandlingsmetoder.

de fleste kliniske forsøg med celleterapi ved kronisk hjertesvigt har fokuseret på patienter med IHF. I denne kohorte viste tidlige forsøg kliniske fordele og en forbedring af venstre ventrikelfunktion efter celleterapi; efterfølgende større forsøg kunne imidlertid ikke bekræfte disse fund. Desuden fandt en nylig metaanalyse af 38 randomiserede kontrollerede forsøg i IHF kun bevis af lav kvalitet for, at behandling med knoglemarvsafledte celler reducerer dødeligheden og forbedrer venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF).2 selvom årsagerne til de inkonsekvente resultater forbliver dårligt definerede, kan de delvist forklares ved, at på trods af de potentielle gavnlige virkninger på myokardiet påvirker celleterapi ikke progressionen af aterosklerose, hvilket kan begrænse den kliniske effekt af denne tilgang hos patienter med IHF.

i det sidste årti er NICM blevet den førende årsag til avanceret hjertesvigt, der tegner sig for>50% af alle hjertetransplantationer.1 disse tendenser indikerer, at patienter med NICM kan repræsentere den største underpopulation af patienter med hjertesvigt med et særligt behov for alternative behandlingsmetoder, herunder celleterapi. Sygdomsprogressionen i NICM antages at skyldes interaktionerne mellem specifikke sarkomere og cytoskeletale proteiner. Ud over ændringer i myocytter viser patienter med NICM også defekt vaskularisering og nedsat vaskulogenese og angiogenese.3 sammenlignet med patienter med IHF viser patienter med NICM imidlertid signifikant mindre mængde myocardial ardannelse med mindre transmural involvering.4 nylige beviser tyder på, at den underliggende sygdomsproces hos patienter med NICM kan være reversibel, hvor 25% af patienterne med NICM med nylig begyndelse af hjertesvigt har et relativt godartet forløb med spontan genopretning af venstre ventrikelfunktion.5 Desuden er de epikardiale koronarbeholdere i NICM normale, og det eneste mål for celleterapi er myocardial dysfunktion, hvilket kunne repræsentere en vigtig underliggende mekanisme for forskellene i klinisk respons på celleterapi hos patienter med IHF og NICM.

til dato har kliniske forsøg, der undersøger virkningerne af celleterapi i NICM, været relativt knappe. I modsætning til undersøgelserne hos patienter med IHF har resultaterne af disse forsøg imidlertid været konsekvent positive, uanset valget af studiets slutpunkter, celletyper og celleafgivelsesmåder (tabel).

et af de første forsøg var topcare-DCM-forsøget (Transplantation af stamceller og funktionel Regenereringsforbedring pilotforsøg hos patienter med ikke-iskæmisk dilateret kardiomyopati),6 hvor intrakoronær infusion af knoglemarvsafledte celler blev udført hos 33 patienter med NICM. Efter 3 måneder var der en forbedring af målområdets regionale vægbevægelse ledsaget af en stigning i LVEF. I overensstemmelse med disse fund faldt NT-proBNP (N-terminal Pro-B-type natriuretisk peptid) serumniveauer markant inden for det første år efter behandlingen. ABCD-forsøget (autologe knoglemarvsceller i dilateret kardiomyopati)7 omfattede 85 patienter med NICM randomiseret til begge behandlingsarm, der modtog ikke-valgte knoglemarvsafledte celler via koronar sinus eller kontrolarm, behandlet med medicinsk behandling. I den gennemsnitlige opfølgningstid på 28 måneder var der en signifikant forbedring af LVEF i behandlingsarmen med en samtidig reduktion i slutsystolisk volumen. Lignende resultater blev fundet i en undersøgelse i slutstadiet NICM8, hvor 22 patienter tilfældigt gennemgik enten administration af G-CSF (granulocyt-kolonistimulerende faktor) eller G-CSF-stimulering efterfulgt af intrakoronær infusion af knoglemarvsafledte celler. 1 måned efter behandlingen viste patienter, der modtog stamcelleinfusioner, forbedringer i LVEF, maksimalt iltforbrug, Ny York Heart Association funktionel klasse og livskvalitet.

baseret på de opmuntrende resultater af pilotforsøgene har vores gruppe udført det første prospektive, randomiserede, åbne forsøg, der undersøger langtidseffekter af celleterapi hos patienter med NICM.9 Vi indskrev 110 patienter, som tilfældigt blev fordelt i stamcellegruppen (n=55) eller kontrolgruppen (n=55). I stamcellegruppen blev perifere blod-CD34+ – celler mobiliseret af G-CSF, opsamlet via afereseog injiceret i koronararterien, der leverer mål myocardiale segmenter. Efter 5 år var stamcellebehandling forbundet med en stigning i LVEF, en stigning i 6 minutters gangafstand og et fald i NT-proBNP. Fordi i dette forsøg var responsen på intrakoronær CD34+ celleterapi afhængig af graden af myocardial celleretention, udførte vi en opfølgende undersøgelse, der undersøgte, om forbedring af celleretentionshastigheder ved hjælp af transendokardiel injektion resulterer i overlegen klinisk forbedring.10 af 40 patienter med NICM, 20 blev randomiseret til at modtage intrakoronær injektion, og 20 modtog transendokardial CD34+ celleterapi. Efter 6 måneder forbedredes LVEF i begge grupper; forbedringen var dog mere fremtrædende i transendokardiegruppen. Det samme mønster blev observeret for 6 minutters gang testafstand og NT-proBNP.

i et nyere, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med en kombination af G-CSF og intrakoronær celleterapi,der tilmeldte 60 patienter med NICM (REGENERATE-DCM), 11 de fandt en signifikant forbedring i hjertefunktion, symptomer og biokemiske parametre 3 måneder efter celleterapi. Endelig gennemførte forfatterne i et Poseidon-DCM-forsøg (perkutan Stamcelleinjektionsafgivelseseffekter på Neomyogenese i dilateret kardiomyopati) 12 En randomiseret sammenligning af autologe versus allogene knoglemarvsafledte mesenkymale celler hos 37 patienter med NICM. LVEF steg i begge grupper, hvor forbedringen var mere fremtrædende med allogen celleterapi. Det samme var tilfældet for ændringer i træningskapacitet og livskvalitet, hvilket tyder på, at allogen celleterapi kan tilbyde en ny mulighed for at forbedre styrken af celleterapi i NICM.

samlet viser resultaterne af disse forsøg, at sammenlignet med patienter med IHF, er graden af behandlingseffekt med celleterapi i NICM mere udtalt og kan vedvare længere. I modsætning til denne hypotese viste resultaterne af Iksmyelocel-t-studiet en signifikant forbedring 12 måneder efter celleterapi hos patienter med IHF, men ikke med NICM.13 Men selvom det ikke var signifikant sammenlignet med kontrolgruppen, viste patienter med NICM et absolut fald i Hjerteforeningsklassen og øget træningskapacitet efter celleterapi, hvilket var sammenligneligt med ændringerne hos patienter med IHF. Dette førte forfatterne til at konkludere, at potentialet for at vurdere fordelene ved ICM-gruppen kan have været begrænset på grund af de betydelige forbedringer i kontrolgruppen.

selvom de er mindre omfangsrige end dataene i IHF, antyder disse fund, at celleterapi kan repræsentere en potentielt gavnlig behandlingsmodalitet i NICM, og at fremtidige, større undersøgelser på området bør fokusere mere på denne underpopulation af patienter med kronisk hjertesvigt. Interessant nok har nylige undersøgelser i NICM også vist, at celleterapi kan påvirke diastoliske egenskaber14 og føre til forbedret højre ventrikelfunktion.15 samlet set antyder disse data, at en behandlingseffekt af celleterapi i NICM kan nå ud over den eneste ændring i LVEF, som gentagne gange er blevet stillet spørgsmålstegn ved som et gyldigt slutpunkt i stamcellestudier. For bedre at forstå virkningen af celleterapi i NICM bør flere kombinerede slutpunkter analyseres i fremtiden.

På trods af udfordringerne ser det ud til, at celleterapi tilbyder en lovende behandlingsstrategi for en voksende population af patienter med NICM, der i øjeblikket står over for relativt begrænsede terapeutiske muligheder. Resultaterne af igangværende og fremtidige kliniske forsøg vil give mere indsigt i mekanismerne for sygdomsprogression og bedre definere, om virkningerne af celleterapi i NICM kan forbedres yderligere ved brug af mere potente stamcelletyper eller gentagne doseringsstrategier.

fodnoter