abstrakt

udvikling af cirrose er to til tredobbelt større hos patienter med diabetes mellitus (DM), og i denne indstilling stiger forekomsten af cirrose over hele verden. Denne gennemgang tjente til at undersøge kliniske bånd mellem DM og leverfibrose og levercirrhose og undersøge relaterede biologiske mekanismer. Veje, der bidrager til forskellige etiologier af cirrose i forbindelse med DM, var vigtige undersøgelsesmål.

1. Introduktion

den estimerede globale prævalens af diabetes mellitus (DM), en metabolisk lidelse præget af blodsukker og insulin dysregulering , har en estimeret global prævalens på cirka 9%, og i 2030 vil 300-400 millioner mennesker sandsynligvis blive påvirket over hele verden, hvilket resulterer i betydelige økonomiske og sociale vanskeligheder . I modsætning til andre kroniske komplikationer af DM er kronisk leversygdom (CLD) blevet overset som endnu en diabetisk følge i betragtning af de højere profiler af alternative patogene triggere. Men i mange patienter med skrumpelever, et stort folkesundhedsproblem af globale proportioner, der truer den generelle befolkning og pålægger alvorlige økonomiske byrder , hvis årsag engang blev betragtet som “kryptogen”, accepteres DM nu som en veletableret årsag . Cirrhosis-relaterede dødsfald er faktisk stigende, i alt mere end en million i 2010 alene . Gennem en række mekanismer bidrager cirrose klart til dysglykæmi, mens DM disponerer patienter for alvorlig leversygdom .

på nuværende tidspunkt kan det diskuteres, om type 2 DM virkelig har indflydelse på udviklingen og progressionen af leversygdom, hvis etablerede risikofaktorer for metabolisk syndrom (dvs .fedme, hypertriglyceridæmi) mangler. Desuden kan risikoen for cirrose være relateret til lægemiddelklasse eller dosering af et bestemt foreskrevet antidiabetisk middel .

i denne kliniske gennemgang undersøger vi sammenhængen mellem ændringer i glukosemetabolisme og cirrose, de molekylære mekanismer impliceret i forskellige etiologier af cirrose hos patienter med DM og den relative risiko for cirrose på grund af antidiabetisk medicin og DM varighed.

2. Epidemiologiske undersøgelser, der forbinder DM og cirrose

2.1. DM og leverfibrose

kumulative beviser genereret af tidligere forskning antyder , at diabetes , insulinresistens og serumglukose er forbundet med progression af leverfibrose hos patienter med CLD. For eksempel i en multivariat analyse fra 2001 udført af Ong et al. var Fremskreden fibrose signifikant mere sandsynlig (odds ratio =6,5, 95% konfidensinterval : 1,1–38,5; p = 0,047) hos patienter med DM. Tidligere undersøgelser gav følgende yderligere støtte: (1) en gruppe patienter (N=201) inficeret med HCV genotype 1, undersøgt af Petta et al. , etablering af en signifikant forbindelse mellem samtidig DM og avanceret fibrose (OR=2,69, 95% CI: 1,46–4,95; p = 0,001); (2) signifikant større risiko for avanceret fibrose (Ishak score >4), der kan henføres til DM (OR=2.9, 95% CI: 1,2-7,1; p = 0,02) blandt HCV-inficerede patienter (N=232) rapporteret af Verma et al. tilfælde af hepatitis B-virus (HBV) infektion; (3) En undersøgelse udført i Grækenland (1998-2003), der bekræfter en sammenhæng mellem DM og mere avanceret fibrose hos HCV-inficerede patienter (N=174) negativ for hepatitis B e–antigen (HBeAg) (OR =2, 96, 95% CI: 0, 95–9, 22; OR =3, 87; 95% CI: 1, 31-11, 45) ; (4) en signifikant højere incidens af DM hos cirrotiske (vs Noncirrhotiske) forsøgspersoner bestemt af Huo et al. gennem en prospektiv undersøgelse af asiatiske patienter (N=500) kronisk inficeret med HBV; og (5) retrospektiv analyse af 1365 patienter med biopsiprøvet ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), foretaget af Nakahara et al. , afslører, at stigninger i forekomsten af DM og grad af fibrose parallelt med hinanden. Sidstnævnte betragtes i øjeblikket som en af de største bedrifter globalt. DM blev også anset for en signifikant risikofaktor for avanceret fibrose hos sådanne patienter.

2, 2. DM og prognose for cirrose

få undersøgelser har vurderet virkningen af type 2 DM på kliniske resultater af cirrose. I flere retrospektive tværsnitsanalyser af patienter med cirrose (enhver etiologi) gav DM større risiko for komplikationer ; og Verona-undersøgelsen, der tilmeldte >7000 individer med type 2 DM, gav en 5-årig dødelighedsrisiko 2,52 gange (95% CI: 1,96–3,2) den store befolkningsrisiko . Når kvalificerede emner af to andre undersøgelser (retrospektiv: 354 patienter, 98 diabetiker; prospektiv: 382 patienter) blev overvåget i en periode på 6 år, kun 110 overlevede. Bemærkelsesværdigt afspejlede den højere DM-relaterede dødelighed større risiko for hepatocellulær svigt i modsætning til virkningen af mere anerkendte diabetiske komplikationer . Brug af varices som en kovariat, undergruppeanalyse af 271 patienter kunne ikke identificere DM som en risikofaktor, skønt dens betydning blev gendannet ved at udelukke dødelighed fra gastrointestinal blødning. I en anden undersøgelse, der involverede patienter med cirrose og ildfaste ascites på ventelisten til levertransplantation, hepatocellulært carcinom (HCC) og DM fremkom som uafhængige forudsigere for dødelighed, mens Child-Pugh score ikke gjorde det. Patienter, der lider af ildfast ascites og DM, viste 1 – og 2-års overlevelsesrate på henholdsvis 32% og 18%. I modsætning hertil var 1 – og 2-års overlevelsesrate for patienter med refraktær ascites, men uden DM, henholdsvis 62% og 58%. Nishida et al. udført OGTT på en gruppe på 56 patienter med cirrose og normal fastende blodsukker. Derefter blev 38% af patienterne diagnosticeret med DM, 23% med glukoseintolerance og 39% var normale. Efterfølgende 5-års dødelighed hos dem med DM (44%) eller glukoseintolerance (32%) overgik signifikant den hastighed (5%), der blev observeret hos dem, der testede normalt, med kun serumalbumin og DM fremherskende som uafhængige negative forudsigere for overlevelse via multiple regressionsanalyse .

3. Biologiske mekanismer, der forbinder DM og cirrose

mekanismer, der forværrer leverfibrose eller resulterer i cirrose i løbet af type 2 DM, er komplekse og er ikke klart fastlagt. For det første fremmer DM leverfibrose og betændelse, hvilket forværrer eksisterende leversvigt. For det andet kan DM lette bakterielle infektioner i forbindelse med cirrose og derved øge dødeligheden .

i forhold til den første mekanisme (dvs .hepatisk fibrose og inflammation) skyldes forstyrrelserne en stigning i mitokondriel oksidativ stress forårsaget af overskydende triglycerider, hvilket resulterer i fri radikal og peroksisom frigivelse. Adipokiner (cytokiner af adipocytoprindelse), såsom leptin og tumornekrosefaktor-Karr (TNF-Karr), produceres i overskud ; og mangelfuld adiponectin (et regulatorisk adipokin) muliggør et inflammatorisk adipokinmiljø . I sidste ende aktiveres hepatiske stellatceller (HSC ‘ er), hvilket øger kollagenproduktionen, bindevævsvækstfaktor og ekstracellulær matrice, som derefter fremmer fibrose og cirrose .

Med hensyn til den anden mekanisme (dvs.øget bakteriel infektion) kan DM nedsætte immunsystemets funktion hos cirrotiske patienter og derved øge forekomsten af alvorlige infektioner, hvilket kan have skadelig virkning på leverfunktionen. Hospitalsdødeligheden er høj hos cirrotiske patienter, der spontant udvikler bakteriel peritonitis og til sidst bukker under for sepsis, leversvigt og hepatorenalt syndrom. Derudover har patienter med esophageal variceal blødning en høj forekomst af infektioner, hvilket øger deres indlæggelsesdødelighed . Det er imidlertid ikke bestemt, om DM øger dødeligheden hos patienter med andre cirrhose komplikationer. Fremtidige undersøgelser bør præcisere de præcise mekanismer, hvormed DM kan forværre leverfunktionen, fordi behandlingsstrategier rettet mod disse mekanismer kan reducere komplikationer.

4. Forholdet mellem DM og forskellige etiologier af cirrose

mange rapporter har undersøgt forholdet mellem DM og forskellige etiologier af cirrose. Imidlertid, forskning har typisk fokuseret på DM, NAFLD, og HCV på grund af de komplekse interaktioner mellem dem.

4.1. Hepatitis C-Virus

HCV-infektion er stadig en væsentlig årsag til leverfibrose, HCC og leversvigt, selvom patienter med kronisk hepatitis C er faldende for nylig på grund af det faktum, at en række lovende nye direktevirkende antivirale midler (DAA ‘ er) er blevet udviklet i de sidste par år . DM er tæt forbundet med HCV-relaterede resultater nævnt ovenfor.

epidemiologiske undersøgelser rettet mod konsekvenser af DM i indstillingen af HCV-infektion er begrænsede, men tilgængelige data antyder, at der er tilføjet risiko for hurtig progression af fibrose ud over den, der pålægges af HCV alene . Sådanne undersøgelser har fokuseret på de vigtigste leverrelaterede resultater af HCV-infektion (dvs.leverfibrose, cirrose og HCC) ved undersøgelse af virkningen af DM/ir. Desværre er de gennemførte undersøgelser ret heterogene, og deres resultater synes ofte at være i konflikt. I opsummering af den offentliggjorte litteratur om HCV-inficerede patienter og prævalens/risiko for glukoseabnormiteter, Desbois et al. observerede, at glukoseabnormaliteter og avanceret leverfibrose var relateret . De gennemgik 30 undersøgelser, der undersøgte en potentiel sammenhæng mellem DM/ir og sværhedsgraden af leverfibrose hos HCV-inficerede patienter, og i 26 af de 30 undersøgelser var dette faktisk tilfældet (eller interval, 1, 28–13, 72) . Hourigan et al. har også undersøgt fedme og DM som forudsigere for leverfibrose hos patienter med HCV-infektioner og identificeret en signifikant sammenhæng mellem kropsmasseindeks (BMI) og grad af steatose på leverbiopsi. Desuden opdagede de en signifikant sammenhæng mellem steatose og leverfibrose i en kohorte med kroniske HCV-infektioner, hvilket antyder synergisme mellem steatose og kronisk viral hepatitis i progressionen af leverfibrose . Lignende fund dukkede også op i en retrospektiv analyse af 286 på hinanden følgende HCV-inficerede patienter udført af Alsatie et al. Patienter med DM var signifikant mere tilbøjelige til at udvise avanceret fibrose (Metavir trin 3-4) (OR=9,24, 95% CI: 2,56–33,36; p=0,0007) . Huang et al. registreret en øget kumulativ forekomst af dekompenseret cirrose i forbindelse med DM . Endelig har vi også tidligere vist en 2 gange stigning i risikoen for cirrose hos kinesiske patienter med kroniske HCV-infektioner og DM .

der har også været nogle tilsyneladende negative undersøgelser i denne henseende . Når efterforskere brugte parrede leverbiopsier af HCV-inficerede patienter til at vurdere faktorer, der påvirker progressiv leverfibrose over en bestemt periode, DM var ikke blandt de uafhængige forudsigere .

de patofysiologiske mekanismer, der forbinder insulinresistens, diabetes og kronisk HCV-infektion, er blevet intensivt undersøgt. Bortset fra de allerede nævnte er der andre mulige forklaringer på cirrotisk risiko under sådanne omstændigheder. For eksempel har nogle forskere fundet en sammenhæng mellem glukose og manglende vedvarende virologisk respons (SVR) til interferon alfa-baseret behandling , svarende præcist med risikoen for cirrose. IR er en grundlæggende defekt i type 2 DM og kan i forbindelse med HCV have betydning for manglende opnåelse af SVR . I en prospektiv undersøgelse af spanske patienter med kroniske HCV-infektioner var SVR kun 32,8% hos dem med IR , der husede HCV-genotype 1 (homeostasemodel for vurdering >2), mens SVR i fravær IR (HOMA-ir-kur 2) var en mere robust 60,5%.

4.2. Hepatitis B-Virus (HBV)

HBV-infektion er et anerkendt globalt sundhedsproblem, der rammer cirka 250 millioner mennesker over hele verden . Kroniske infektioner kan variere betydeligt i løbet, lige fra relativ inaktivitet (med minimal viral replikation eller leverskade) til fulminant sygdom (med progressiv fibrose). I sidstnævnte ekstreme er der potentialet for udvikling af cirrose, leversvigt eller HCC . Ud over virale faktorer kan visse værtsfaktorer også påvirke både sygdomsforløb og langsigtet prognose .

Der findes en overflod af beviser, der forbinder DM med risiko for cirrose hos HBV-inficerede patienter, uanset andre vigtige risikofaktorer . (1997-2009) har vist, at nydiagnosticeret DM hos patienter med kroniske HBV-infektioner er uafhængigt forudsigelig for cirrose, som vist ved proportional risikomodel (HR=2,01, 95% CI: 1,39–2,91) justeret for alder, køn, HBV-behandling, HCC og comorbiditetsindeks . Forekomsten af cirrose var henholdsvis 1,31 og 0,28 pr.10.000 personår hos patienter med og uden DM. I en lignende undersøgelse af kronisk HBV-inficerede patienter (N=516) fremkom DM som en uafhængig risikofaktor for cirrose i multivariat analyse, justering for alder, køn og vedvarende hepatitis (OR=5,2, 95% CI: 2,0–13,5) . Endnu en indsats i Grækenland (1998-2003) og indskrivning af 174 forsøgspersoner har bestemt, at DM er forbundet med mere alvorlig fibrose hos patienter med HBeAg-negative kroniske HBV–infektioner (OR =2, 96, 95% CI: 0, 95-9, 22; OR =3, 87, 95% CI: 1, 31-11, 45) . Huo et al. behandlet dette problem yderligere i en prospektiv undersøgelse af asiatiske patienter (N=500) med kroniske HBV-infektioner. I multivariat analyse var DM signifikant hyppigere hos cirrotiske end hos ikke-cirrotiske patienter ; og i analyse af Mallet et al. DM var en dokumenteret risikofaktor for progression af leversygdom, hvilket gav et justeret fareforhold (HR) på 1,40 (95% CI: 1,32–1,48) .

med hensyn til relaterede mekanismer ved vi, at patienter med HBV-DNA-belastninger, der overstiger en bestemt tærskel (305 IE / ml), har fem gange større risiko for at udvikle cirrose . Når man undersøger forholdet mellem metabolisk syndrom og HBV-infektion, Peter et al. stødte på højere virale belastninger i forbindelse med metabolisk syndrom end i dets fravær . Virkningen af DM på HBeAg seroclearance er fokus for en isoleret publikation , en kinesisk undersøgelse af kronisk inficerede patienter (N=413), der gennemgik leverbiopsi eller forbigående elastografi mellem 2005 og 2012. Efter justering for viral belastning, antiviral terapi og nekroinflammation blev DM ved baseline bekræftet som en forudsigelse for forsinket HBeAg–seroclearance (HR=0,55, 95% CI: 0,32-0,97). Leverkoncentrationer (ALT, AST, GGT) tjener som uspecifikke indekser for hepatocellulær skade (alle årsager). Ifølge Peter et al., hepatitis B-positive patienter med metabolisk syndrom har vist højere ALAT-og GGT-bestemmelser i forhold til patienter uden metabolisk syndrom . Et al. har også rapporteret, at BMI-værdier >25 og hyperglykæmi er uafhængige forudsigere for alt-forhøjelse, selv ved højere niveauer i det normale interval (øverste halvdel).

4, 3. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD)

spektret af relaterede lidelser omfattet af NAFLD inkluderer enkel steatose, steatohepatitis, leverfibrose og skrumpelever. Af disse er den mest gunstige fedtlever, som ifølge estimater sandsynligvis rammer en tredjedel af amerikanske voksne . Ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) repræsenterer den ekstreme manifestation af NAFLD, markeret ikke kun af steatose, men også af vævsbetændelse, cellulær skade og fibrose. Selvom dens udbredelse er lav, estimeret til 2-3%, antages progression til cirrose og leversvigt, og NASH betragtes i øjeblikket som den mest almindelige årsag til kryptogen cirrose .

DM, metabolisk syndrom og samtidig NAFLD er sandsynligvis skyldige i progressiv leverfibrose og cirrose . Mens ikke-alkoholisk CLD antager større betydning hos diabetiske (vs ikke-diabetiske) patienter , Angulo et al. har fundet ud af, at fedme og DM disponerer for udvikling af NASH, der udgør potentielle risikofaktorer for mere alvorlig leverfibrose, skrumpelever og måske leversygdom i slutstadiet . Som tidligere nævnt, Nakahara et al. retrospektivt analyseret forholdet mellem metaboliske faktorer og histologisk sværhedsgrad af NAFLD i en stor patientkohorte (N=1365) med biopsibevist NAFLD. Følgelig fandt de, at forekomsten af DM og graden af fibrose viste parallelle stigninger, idet de identificerede DM som en signifikant risikofaktor for avanceret fibrose hos patienter med NAFLD. En anden undersøgelse foretaget af CAD et al. ligeledes viste en signifikant sammenhæng mellem type 2 DM og NAFLD i en sygelig overvægtig population. Denne forening medførte avancerede former for NAFLD, især i nærværelse af NASH.

andre mekanismer kan endnu redegøre for ovenstående. Høje niveauer in vitro glucose-og insulinkoncentrationer, der er almindelige hos patienter med NAFLD, er kendt for at stimulere bindevævsvækstfaktorekspression, en pivotal begivenhed ved progressiv leverfibrose . Derudover kan en funktionelt forværret cirrotisk lever i sig selv føre til udvikling af hyperinsulinæmi og hyperglykæmi . Derfor er det helt muligt, at DM både er resultatet af og opretholder NAFLD .

4, 4. Alkoholmisbrug

alkoholisk cirrose er særlig almindelig i vestlige lande. I en undersøgelse foretaget af Kikuchi et al. ved undersøgelse af patienter (N=1478) med alkoholisk cirrose var DM klart impliceret som en risikofaktor for cirrose . Raff et al. fandt også, at DM øgede risikoen for cirrose og HCC hos patienter med alkoholisk leversygdom .

alkoholisk leversygdom og NAFLD har lignende patogen oprindelse og histologiske træk, der adskiller sig i fænotyper og risikofaktorer, men alligevel præget af et enestående histologisk kontinuum. Oprindeligt er der simpel steatose, der går videre til steatohepatitis og derefter leverfibrose. Det endelige endepunkt er cirrose eller HCC. Som en risikofaktor for NAFLD kan DM forværre alkoholisk leversygdom, der virker i synergi med alkoholindtagelse . Derudover kan alkoholinduceret oksidativ stress fremme DNA-skade og tilskynde cirrose hos diabetespatienter.

5. Orale antidiabetiske lægemidler og risiko for cirrose

in vitro og in vivo prækliniske undersøgelsesresultater har vist tegn på leverskade eller toksicitet på grund af orale hypoglykæmiske midler. Dette udgør udfordringer for DM-behandling hos patienter med CLD, da de fleste antidiabetika (Ada ‘ er) metaboliseres i leveren.

5. 1. Metformin

som førstelinjebehandling af type 2 DM anvendes metformin typisk til behandling af prediabetes og DM af mindre sværhedsgrad eller nyere debut. På trods af de bemærkede fordele, nemlig forbedret samlet insulinfølsomhed, reduceret glukoneogenese og øget vævsudnyttelse af glukose, forbliver dens iboende virkningsmekanisme uklar .

hos rotter med cirrose er metformin kendt for at reducere leverskade og forbedre leverfibrose . Ifølge Doyle et al. reducerede metformin – behandling mortalitet og forbedrede resultater hos HCV-inficerede og HCV/HIV-coinficerede patienter med IR, der fik direkte virkende anti-HCV-behandling . Andre randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) har imidlertid ikke bekræftet denne potentielle histologiske transformation for NAFLD, hvad enten det er hos børn eller voksne . I øjeblikket er det molekylære grundlag for antifibrotiske virkninger af metformin stadig genstand for spekulation.

høje koncentrationer af metformin opnås i leveren og ser ud til at forbedre ir ved at aktivere AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), hvilket reducerer glukoneogenese og øger optagelsen af glukose i skeletmuskulaturen . Resultater af in vitro-undersøgelser indikerer, at denne farmakologiske vej kan inhibere den transformerende vækstfaktor beta-1 (TGF-lut1)-induceret fibrogen egenskab af HSC ‘ er via transkriptionel coactivator p300 . Af de kendte fibrotiske cytokiner karakteriseres TGF-kurst1 bedst . Fan et al. har også vist, at metforminbehandling undertrykte CCl4-induceret forhøjelse af leversymer, dannelse af fibrøs septa, bindevævsakkumulering, og opregulering af kollagen i . Aktiverede HSC ‘ er er afgørende for udviklingen af leverfibrose og efterfølgende portalhypertension. I denne henseende har efterforskere demonstreret følgende handlinger af metformin: (1) inhibering af HSC-aktivering; (2) inhibering af aktiveret HSC-proliferation, motilitet og sammentrækning; (3) reduceret aflejring af ekstracellulær Matrice; og (4) formindsket HSC-induceret angiogenese. Således forekommer metforminbehandling særlig fordelagtig i denne indstilling .

5. 2. PPARy-agonister (PPARy-agonister) er peroksisomproliferator-aktiverede receptor-gamma (PPARy) – agonister. Sådanne midler reducerer IR uden at ændre insulinsekretionen direkte . I Kina er der i øjeblikket to TSD ‘ er (pioglitason og rosiglitason) tilgængelige.

i en meta-analyse af otte RCT ‘er, der evaluerede TSD’ er, medførte behandling i op til 24 måneder forbedring i avanceret eller ethvert trin leverfibrose samt opløsning af NASH . Anvendelse af pioglitason virker særlig gavnlig til dette formål og udøver en hæmmende virkning på leverbetændelse og fibrose hos patienter med NAFLD . Selv i fravær af DM syntes avanceret fibrose af NASH at blive bedre. Kombineret brug af serelaksin og rosiglitason i 2 uger har ligeledes vist effekt til signifikant reduktion af etableret leverfibrose, hvilket giver en potentiel ny behandlingsstrategi . Men resultaterne af en anden meta-analyse tyder på, at TSD-terapi kan vende de histologiske træk ved NASH uden at have nogen effekt på Avanceret fibrose .

5, 3. Andre midler

måske på grund af relateret hepatotoksicitet blev der fundet en eksperimentel blindgyde med hensyn til andre antidiabetika (dvs.sulfonylurinstoffer) og deres indvirkning på leverfibrose. Det er således sandsynligt, at ethvert forskningsforsøg vil møde etiske vejspærringer.

6. Konklusion

DM er globalt endemisk, og der er stigende observationsbeviser, der forbinder det med cirrose. Derfor forventes stigninger i begge at stige. Anvendelse af metformin, et førstelinjemiddel til DM, synes at reducere forekomsten af leverfibrose/cirrose. Det er uklart, om ovennævnte sammenhæng virkelig er kausal eller blot afspejler DM ‘ s varighed/sværhedsgrad, og om den nuværende mængde data, der præsenteres, er skæv af bias eller fejlklassificering. Derudover skal de potentielle påvirkninger af antidiabetisk lægemiddelklasse / dosering eller varighed af DM på risikoen for cirrose undersøges yderligere for bedre at definere forholdet mellem DM og cirrose af forskellige etiologier.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.