figur 2. Kalibreringskurven til forudsigelse af patientens overlevelse efter 1 år (A) og 3 år (B) i træningssættet og efter 1 år (C) i valideringssættet.

tabel 3. Beregning af score og cutoff point for de prognostiske grupper.

Diskussion

i den nuværende analyse af 1.022 patienter behandlet i vores institution fra 2007 til 2018 har vi vist, at molekylære undertyper (HR og HER2 status), MFI, steder med ekstrahepatisk metastase (hjerne -, lunge-og knoglemetastase), leverfunktionstest (total bilirubin, LDH og GAR) var uafhængige prognostiske faktorer for BCLM-patienter. Derfor blev en prognostisk model for BCLM-patienter konstrueret ved hjælp af prognostiske faktorer.

med hensyn til molekylære undertyper kan HR-positiv indikere, at vækst og spredning af brystkræft stadig reguleres af hormoner, kaldet hormonafhængige tumorer. Samtidig har endokrin terapi fordele, herunder få bivirkninger og langvarige virkninger, som ofte kan medføre langsigtede overlevelsesfordele for HR-positive patienter. Derfor er HR-positiv blevet betragtet som en signifikant faktor, der tyder på en gunstig prognose i tidlig og metastatisk brystkræft (1, 3-5, 8-10, 16). Selvom HER2-amplifikation og overekspression anses for at være en forudsigelse for en risiko for fjern metastase og brystkræftrelateret død, har efterfølgende udviklede anti–HER2-midler bemærkelsesværdigt forbedret overlevelse af HER2-positive brystkræftpatienter (2, 9, 17). I æraen med målrettet terapi fandt en undersøgelse i det sydøstlige Holland, at dødelighedsrisikoen for HER2-negative patienter blev øget med 44% (95% CI 1,13–1,83, P = 0,003) sammenlignet med HER2-positive patienter (9). I vores undersøgelse steg dødsrisikoen for HR-negative og HER2-negative patienter sammenlignet med HR eller HER2-positive kolleger i overensstemmelse med disse observationer. Patienter med en kort MFI, normalt defineret som 24 måneder med kronisk nyresvigt, havde en dårligere prognose (3, 5, 9). Desuden syntes de novo MBC-patienter at have en signifikant bedre prognose i forhold til tilbagevendende MBC-patienter, selvom denne forskel gradvist blev reduceret med forlængelsen af sygdomsfrit interval (DFI) eller MFI (9, 18, 19). Et al. 24 måneder havde signifikant kortere overlevelsestid (9,1 vs. 29.4 måneder ,P <0,001) end dem med de novo stadium IV sygdomme, men patienter med en længere MFI (> 24 måneder) havde en lignende prognose (27,9 vs. 29,4 måneder, P = 0,73) (9). Den mulige årsag til dette fænomen er, at patienter med recidiverende MBC, der tidligere har gennemgået systematisk behandling, kan være mere resistente over for kemoterapi end behandlingsnaive patienter med de novo MBC, men yderligere undersøgelse er berettiget (9, 18, 19). Denne undersøgelse bekræftede, at overlevelsestiden for patienter med en lang MFI blev forkortet i sammenligning med de novo MBC med patienter med en kort MFI, der gav et signifikant dårligere resultat.

MBC-overlevelse varierede signifikant afhængigt af metastatiske steder, og patienter med visceral metastase var forbundet med en øget risiko for dødelighed sammenlignet med dem med ikke-visceral metastase (3-5, 9, 18). Desuden havde tilstedeværelsen af hjernemetastase en større indflydelse på overlevelse end nogen andre metastatiske steder (3, 5, 9, 18). Det var ikke overraskende, at flere metastaser havde en mere ugunstig indflydelse på prognosen (3, 5, 9, 17, 18). I denne analyse kunne ekstrahepatisk metastase, bortset fra fjern lymfeknudemetastase, føre til forkortet overlevelse, sandsynligvis fordi levermetastase var den kritisk livstruende faktor sammenlignet med lymfeknudemetastase.

det skal bemærkes, at patienter med højere bilirubinniveauer havde meget lavere risiko for flere sygdomme delvis via dets antioksidante og antiinflammatoriske egenskaber (20). En nylig undersøgelse rapporterede også, at en næsten 40% reduktion af dødsrisikoen blev vist blandt tidlige brystkræftpatienter med højere total bilirubin niveau (21). Hyperbilirubinæmi var imidlertid forbundet med dårlig prognose blandt BCLM-patienter (22). Det er muligt, at i modsætning til relativt højere total bilirubin blandt ikke-metastatiske brystkræftpatienter kan en hævet bilirubin 1,5 gange mere end den øvre grænse for normal (ULN) blandt BCLM-patienter forudsige alvorlig leverskade og således bidrage til seponering af lægemidler eller hepatisk encefalopati.effekten får kræftceller til at afhænge af aerob glykolyse, selv når iltforsyningen er tilstrækkelig, hvilket er kendetegnende for kræftmetabolisme i modsætning til normalt væv (23). LDH spiller en uundværlig rolle i glykolyse på grund af dets evne til at omdanne pyruvat til lactat under anaerobe forhold (24). Deregulerede niveauer af LDH kunne afspejle højere tumorbyrde, dårligere behandlingsrespons og prognose, som tidligere var rapporteret i flere tumorer (21, 24-26). En metaanalyse af prognostisk effekt af LDH hos brystkræftpatienter viste, at højere LDH-niveauer resulterede i utilfredsstillende OS og progressionsfri overlevelse, som omfattede 11 undersøgelser, der involverede 6.102 patienter (27).

GGT, det vigtigste endogene antioksidant, gør forstadier aminosyrer assimileret og involverer i glutathionsyntese (28). GGT i tumorer gør det muligt for celler hurtigt at genopbygge glutathion efter at have modtaget anticancerbehandling og er derfor korreleret med lægemiddelresistens og dårlig overlevelse (29). Interessant, Fentiman et al. rapporterede, at der blev identificeret et signifikant positivt forhold mellem forhøjet GGT og brystkræftrisiko (30). ALB syntetiseret af leveren fungerer som et antioksidant, transportør af næringsstoffer og har deltagelse i signalveje på grund af dets unikke strukturelle egenskaber (31). Hypoalbuminæmi forekommer normalt hos avancerede kræftpatienter og tilskrives forskellige mekanismer, herunder nedsat leversyntese, øget katabolisme og kakeksi (21, 31). Hypoalbuminæmi er en uafhængig indikator for dårlig prognose for forskellige tumorer (21, 22, 32, 33). I modsætning til nedsatte serumalbuminniveauer har serum GGT-niveauer tendens til at være forhøjet, når leverfunktionen er nedsat. Derfor kan GAR baseret på ovenstående to parametre have den fordel at afspejle leverreserve evne og forudsige prognosen (32, 33). I den nuværende undersøgelse var unormal leverfunktion (total bilirubin, LDH og GAR) alle korreleret med en ugunstig prognostisk indvirkning på OS.

efter analyse af prognosen for 123 BCLM-patienter, duan et al. fandt, at patienter med tre eller flere levermetastaser bar 2.26 gange øget risiko for død i forhold til patienter med <3 levermetastaser i multivariat analyse (10). Karakteristika ved levermetastase i denne undersøgelse syntes imidlertid ikke at gøre nogen forskel. Der er to mulige årsager, der bidrager til denne uoverensstemmelse. Først og fremmest var fordelingen, antallet og den maksimale diameter af levermetastaser signifikant forskellige i de tre risikogrupper, hvilket indikerer, at risikoen for dødelighed steg med udvidelsen af levermetastase i univariat analyse. Derefter var unormal leverfunktion tæt forbundet med tumorbelastningen af levermetastase, hvilket justerede disse faktorers rolle i multivariat analyse.

der har været mange undersøgelser af prognostiske faktorer i indstillingen af BCLM. En analyse af 145 BCLM-patienter viste, at hypoalbuminæmi, ældre alder og er-negativitet var uafhængige forudsigere for dårlig overlevelse (22). En græsk registeranalyse opnåede lignende resultater, hvor HR-positivitet, lav histologisk grad, fravær af ekstrahepatisk metastase og god præstationsstatus var signifikante prognostiske faktorer for gunstig prognose i univariat analyse (34). En nylig populationsbaseret undersøgelse med mere end 4.000 patienter med de novo BCLM har identificeret demografiske og socioøkonomiske faktorer, patologisk grad, samlet antal ekstrahepatisk metastase, behandling og molekylær subtype som parametre, der påvirker den samlede overlevelse signifikant (17). Regierer et al. udviklet en prognostisk score for MBC baseret på HR-status, MFI og metastasesteder for at forudsige deres prognose og individualisere optimal behandling, som blev valideret internt og eksternt (5). Desværre var HER2-status ikke inkluderet i den prognostiske score og begrænsede derfor dens anvendelighed. Den modificerede bryst-GPA for BCBM-patienter, der integrerede fire enkle kliniske parametre, havde en øjeblikkelig rolle i forudsigelsen af deres overlevelse, men var ikke anvendelig for BCLM-patienter (7). Så vidt vi ved, er der ingen prognostisk model, der integrerer disse prognostiske faktorer for BCLM-patienter, så vores model giver pragmatisk mening.

der var også nogle begrænsninger i denne forskning. Først, en enkelt-center og retrospektiv undersøgelse resulterede uundgåeligt i selektionsforstyrrelse, selvom vores prognostiske model blev valideret internt og eksternt. For det andet blev patienter, der udviklede levermetastase senere i sygdomsforløbet, udelukket, så vi ikke var i stand til at evaluere disse patienter. For det tredje var detaljerede oplysninger om præstationsstatus og behandling ikke tilgængelige i denne undersøgelse.

konklusioner

På trods af disse begrænsninger kan denne forskning give en enkel og pålidelig prognostisk model. Den største fordel ved vores undersøgelse er inkorporering af parametre, der er let tilgængelige i klinisk praksis på basis af den store prøve af BCLM-patienter. Bortset fra udsøgt klassificering af tumorer i henhold til næste generations sekventeringsmetoder, vores model kan hjælpe med at identificere undergrupper med forskellig prognose og guide efterfølgende terapi.

Datatilgængelighedserklæring

de originale bidrag, der præsenteres i undersøgelsen, er inkluderet i artiklen/supplerende materiale, yderligere undersøgelser kan rettes til den tilsvarende forfatter/S.

etisk Erklæring

denne undersøgelse blev godkendt af fuscc ‘ s uafhængige etiske udvalg. Patienterne / deltagerne gav deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i denne undersøgelse.

Forfatterbidrag

LJ foreslog undersøgelsen. JFR og jfr har indsamlet data. LJ og LF analyserede dataene og skrev det første udkast. DF har gennemgået manuskriptet kritisk. Alle forfattere bidrog til artiklen og godkendte den indsendte version.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

anerkendelser

Vi anerkender Lei Cheng for at udføre dataanalyse.

supplerende materiale

forkortelser

BCLM, brystkræft med levermetastase; FUSCC, Fudan University Shanghai Cancer Center; ROC, modtager operativ karakteristisk kurve; MFI, metastatisk-frit interval; HR, fareforhold; CI, konfidensinterval; OS, samlet overlevelse; MBC, metastatisk brystkræft; BCBM, brystkræft med hjernemetastase; LM, levermetastase; GPA, graderet prognostisk vurdering; HB, hæmoglobin; HR, hormonreceptor; HER2, human epidermal vækstfaktorreceptor 2; CT, computeriseret tomografi; MR, magnetisk resonansbilleddannelse; ALT, alaninaminotransferase; AST, aspartataminotransferase; ALP, alkalisk fosfatase; LDH, lactatdehydrogenase; gar, forholdet mellem rela-glutamyltransferase og albumin; GGT, Kurt-glutamyltransferase; ALB, albumin; CTCAE, fælles Terminologikriterier for bivirkninger; ULN, øvre normalgrænse.