manglende Data

Intention-to-Treat-princippet10 kræver, at alle randomiserede emner, uanset overholdelse af protokollen, analyseres i behandlingsarmen, som de tilfældigt blev tildelt. Standardmetoden for de fleste statistiske procedurer kaldes komplet sagsanalyse, som involverer udeladelse af emner med manglende data om nogen af de variabler, der specifikt er nævnt i analysen. Denne tilgang er ikke i overensstemmelse med Intention-to-Treat-princippet; for at analysere alle randomiserede emner skal de manglende data tilregnes eller udfyldes på en eller anden måde. Dette er ikke det samme som at sammensætte data; imputationsprocedurer antager, at de observerede data (om baseline-egenskaber, behandlingsopgave, resultater efter behandling, for eksempel) kan bruges til at forudsige det manglende svar.

enkelt imputation [f.eks. Sidste Observation fremført (LOCF), bedste tilfælde, værste tilfælde) tilgange skaber et enkelt komplet datasæt. LOCF kan anvendes i longitudinale undersøgelser; de sidst observerede resultatdata fremføres for at erstatte det manglende resultat. LOCF er ikke egnet til degenerative lidelser, hvor resultattilstanden forventes at falde støt over tid. LOCF-imputationen kan være mere pålidelig i yderpunkterne af udfaldsfordelingen. Et emne, der er død efter 3 måneder, forbliver naturligvis det efter 6 måneder, og et emne, der har opnået en 3-måneders GOSE med god bedring, vil sandsynligvis forblive det efter 6 måneder. Midt i fordelingen, imidlertid, de 3 måneder, der bortfalder mellem resultatvurderinger, kan give betydelig plads til forbedring på tværs af resultattilstande. Alternativt, de bedste-og værst tænkelige tilgange tilregne manglende resultater ved hjælp af de bedste og værst mulige resultater, henholdsvis. En kombination af disse er også mulig, hvor det bedst mulige resultat beregnes for forsøgspersoner i kontrolarmen, og det værst mulige resultat beregnes for forsøgspersoner i behandlingsarmen, hvilket resulterer i et konservativt skøn over behandlingseffektivitet. De enkelte imputationsmetoder ignorerer usikkerheden forbundet med imputationsproceduren, hvilket resulterer i P-værdier, der er forudindtaget nedad, dvs., der vil afvise hypotesen om ingen behandlingseffekt for ofte.48

den slutning, der følger af flere imputationsprocedurer49 afspejler procedurens usikkerhed og foretrækkes derfor frem for enkelt imputationsprocedurer. Under flere imputationer gentages imputationen flere gange (ofte mellem 5 og 10 gange), og hvert komplet datasæt analyseres på den sædvanlige måde. De individuelle resultater kombineres derefter statistisk, hvilket resulterer i et enkelt skøn over behandlingseffekten og dens tilsvarende standardfejl og P-værdi for at gøre slutning.

manglende data er til en vis grad uundgåelige i ethvert klinisk forsøg med langvarig opfølgning. Emner kan trække samtykke tilbage af en række årsager; emner kan flytte ud af staten, overgang mellem plejepersonale, etc. dermed tabt til opfølgning (LTFU). Disse manglende resultatdata kan løses gennem imputationsprocedurer som beskrevet ovenfor; imidlertid, for meget manglende data kan bringe gyldigheden af et klinisk forsøg i fare. Det er bedst at både forudspecificere en plan for håndtering af manglende data i analysen og gøre en omfattende indsats for at undgå dens forekomst. Under protokoludvikling bør efterforskere overveje patientpopulationen, behandlingsregimen og opfølgningskravene meget omhyggeligt for at identificere elementer, der kan påvirke overholdelse. Protokollen skal tydeligt specificere forskellen mellem seponering fra studiebehandling og seponering fra undersøgelsen; alle randomiserede forsøgspersoner skal følges, indtil det primære resultat er opnået, uanset om studiebehandlingen er afbrudt, medmindre samtykke er trukket tilbage.48 det primære resultat af TBI-forsøg konstateres generelt 6 måneder efter skaden; meget kan ske mellem udskrivning på hospitalet, som kan forekomme så tidligt som et par dage efter skaden, og 6-måneders besøg. Hyppig, måske månedligt, kontakt med emner, for at opretholde opdaterede kontaktoplysninger og som en påmindelse om planlagte besøg, kan bidrage til at minimere LTFU. Valget af det primære endepunkt kan også være en faktor. GOSE inkluderer død som en kategori, hvilket betyder, at død ikke er en årsag til manglende data om det primære resultat, og heller ikke er så dårlig neurologisk funktion, at den ikke er i stand til at samarbejde med test. Dette gælder naturligvis ikke for alle slutpunkter, som diskuteret i afsnittet resultatmål. Et resultat som GOSE, som kan administreres over telefonen og kan besvares af en fuldmagt, hvis det er nødvendigt, kan resultere i mindre manglende resultatdata end et neuropsykologisk resultat, hvilket kræver et klinikbesøg af emnet. Man kan overveje at få resultatet over telefonen, når besøget er planlagt, eller når der foretages et påmindelsesopkald; hvis emnet ikke vises til klinikbesøget, ville resultatdataene være tilgængelige, og hvis emnet vises, kunne dataene opdateres for at afspejle deres aktuelle status. Enkle foranstaltninger til at hjælpe med rejser kan have en dramatisk indflydelse på opfølgningshastigheder forbundet med klinikbesøg.

manglende data på grund af tilbagetrækning af samtykke bør også forventes. Igen skal protokollen gennemgås for elementer, der kan påvirke en patients vilje til at fortsætte. Et emne kan blive træt af månedlige klinikbesøg, især hvis det primære resultat er 6 eller 12 måneder. Invasiv opfølgningsbilleddannelse eller blodprøvning kan påvirke et fags vilje til at fortsætte som studiefag. I nødindstillinger og under visse betingelser kan et emne tilmeldes under undtagelse fra informeret samtykke uden samtykke fra emnet eller en juridisk autoriseret repræsentant; se FDA code of regulations 21 CFR 50.2450 for detaljer. Nylige TBI-forsøg med progesterone15 og erytropoietin51 tillod forsøgspersoner at blive tilmeldt under undtagelse fra informeret samtykke. Skulle emnet eller repræsentanten afvise samtykke, når de er i stand til det, imidlertid, yderligere opfølgning bør afbrydes.

Når du designer et forsøg, skal prøvestørrelsen oppustes for at tage højde for den forventede manglende datahastighed for at undgå lav effekt. Hvis forsøgspersoner med manglende data planlægges udelukket fra analysen, er en inflationsfaktor svarende til den forventede andel af forsøgspersoner med manglende data tilstrækkelig. Den samme inflationsfaktor er imidlertid utilstrækkelig, hvis forsøget analyseres under Intention-to-Treat-princippet. I stedet bør inflationsfaktoren tage højde for både den forventede missingnessrate og den tilhørende fortynding af behandlingseffekten.48

de statistiske egenskaber ved den foreskrevne tilgang kan variere alt efter mekanismen for manglende evne. Hvis de manglende data ikke afhænger af enten observerede eller ikke-observerede egenskaber, betegnes mekanismen som manglende helt tilfældigt. Data betragtes som manglende tilfældigt, hvis de manglende data kun vedrører observerede egenskaber og mangler ikke tilfældigt, hvis de manglende data vedrører ikke-observerede egenskaber. De fleste programmer for multiple imputation antager enten mangler helt tilfældigt eller mangler tilfældigt.