I perossisomi sono organelli ossidativi che sono presenti in tutti i tessuti ma sono particolarmente abbondanti nel fegato e nei reni. Come indica il loro nome, usano l’ossigeno molecolare nelle reazioni ossidative che generano perossido di idrogeno. Contengono anche catalasi (perossidasi), che utilizza H2O2 per ossidare altri substrati. Questa reazione è particolarmente importante nella disintossicazione di etanolo, acido formico e altre tossine. I perossisomi possono essere identificati mediante microscopia ottica mediante la loro attività catalasica utilizzando la reazione diaminobenzidinica.

Gli enzimi perossisomiali catalizzano diverse reazioni anaboliche e cataboliche. I più importanti di questi sono la sintesi del plasmalogeno e l’ossidazione beta dell’acido grasso a catena molto lunga (VLCFA). I plasmalogeni sono i fosfolipidi più abbondanti nella mielina. I prodotti dell’ossidazione beta VLCFA sono utilizzati per la biosintesi del colesterolo, degli acidi biliari e di altri composti.

Il perossisoma ha una singola membrana che racchiude la matrice perossisomiale. La membrana perossisomiale è un doppio strato lipidico con proteine di membrana perossisomiale incorporate. Tutte le proteine di membrana perossisomiale e gli enzimi della matrice perossisomiale sono codificati da geni nucleari, sintetizzati su ribosomi liberi e importati nei perossisomi. Le proteine che sono coinvolte nella biogenesi perossisomiale sono chiamate perossine e sono codificate dai geni PEX. Sono noti quindici geni PEX umani.

Esistono due tipi di disturbi perossisomiali: carenze enzimatiche singole perossisomiali e disturbi della biogenesi perossisomiale (PBDs). I primi sono causati da mutazioni di geni che codificano specifici enzimi perossisomiali. Le PBD sono causate da mutazioni dei geni PEX che sono coinvolti nella biogenesi e nella funzione dei perossisomi e sono caratterizzate da carenze di enzimi perossisomiali multipli e, in alcuni casi, dall’assenza o dalla riduzione del numero di perossisomi. Il PBD più grave e importante è lo spettro di Zellweger. La malattia perossisomiale più frequente è l’adrenoleucodistrofia legata all’X (XALD). XALD non è né un singolo deficit enzimatico perossisomiale né un PBD. È dovuto a un difetto nel trasporto di VLCFA attraverso la membrana perossisomiale (vedere più avanti). L’incidenza dei disturbi perossisomiali è 1:20,000.

La maggior parte dei disturbi perossisomiali causa gravi disfunzioni neurologiche dovute a malformazioni del SNC (difetti di migrazione), anomalie della mielina e degenerazione neuronale. Le manifestazioni non neurologiche includono caratteristiche dismorfiche, disfunzione epatica e anomalie scheletriche. Le principali anomalie biochimiche dei disturbi perossisomiali e la base per la loro diagnosi di laboratorio sono l’elevazione di VLCFA e la diminuzione dei plasmalogeni RBC.

Tutti i disturbi perossisomiali ad eccezione dell’adrenoleucodistrofia legata all’X sono autosomici recessivi. Come in altre malattie genetiche, si osservano diverse mutazioni di ciascun gene, alcune delle quali gravi e altre più lievi. Mutazioni di geni diversi possono causare fenotipi simili. La biogenesi unica dei perossisomi e le interazioni multiple dei geni PEX spiegano la complessità genetica e fenotipica dei disturbi perossisomiali.