Abbiamo eseguito una ricerca PubMed e EMBASE usando i termini “new daily persistent headache”e “NDPH”. Nella nostra recensione abbiamo limitato i criteri di inclusione ai documenti in lingua inglese pubblicati o e-pubblicati prima di febbraio 2018. Abbiamo anche cercato altre fonti utili negli elenchi di riferimento degli articoli selezionati. Dopo aver rimosso i duplicati, c’erano 255 articoli. Centoquarantaquattro erano rilevanti per la nostra ricerca. Dopo aver esaminato il titolo e l’abstract, 51 sono stati valutati in full-text per l’ammissibilità e 40 studi sono stati considerati idonei per la nostra revisione strutturata.

Epidemiologia

Si ritiene che l’NDPH sia una malattia rara, ma fino a poco tempo fa ci sono stati studi limitati sulla sua epidemiologia (Tabella 1). Il primo studio basato sulla popolazione di NDPH è stato pubblicato nel 1999 da Castillo et al. utilizzando i criteri Silberstein-Lipton su 1883 soggetti della popolazione generale in Spagna, hanno trovato una prevalenza di 1 anno di NDPH dello 0,1% (2 casi) .

In uno studio condotto In Norvegia di 30.000 persone dalla popolazione in generale utilizzando la più rigorosa classificazione ICHD-II criteri, 1 anno di prevalenza di NDPH era 0.03% nella fascia di età 30-44 anni . Poiché la terza versione di NDD ha criteri più ampi per NDPH, l’incidenza di NDPH è probabile che sia più alta.

Studi in centri di cefalea terziaria hanno suggerito che la prevalenza di NDPH nei bambini e negli adolescenti è più alta che negli adulti. Nei pazienti con cefalea cronica quotidiana, hanno trovato una prevalenza di NDPH del 21-28% nei pazienti pediatrici vs 1,7–10,8% nei pazienti adulti .

NDPH può verificarsi più nelle donne che negli uomini. Secondo alcuni studi il rapporto tra donna e uomo era 1,3–2,5:1, ma due studi in Giappone e India hanno dimostrato un rapporto tra donna e uomo di 0,8: 1 . L’età di insorgenza varia da 8 a 78 anni. L’età media di insorgenza negli adulti è di 32,4 anni nelle donne e di 35,8 anni negli uomini e di 14,2 anni nella popolazione pediatrica . La grande maggioranza dei pazienti NDPH descritti (80-98%) sono caucasici .

Risultati clinici

Il nuovo mal di testa persistente giornaliero si presenta tipicamente con mal di testa ad esordio improvviso che inizia 1 giorno e continua senza remissione. Gli individui con NDPH possono individuare la data esatta del loro mal di testa iniziato. Anche se ricordando la data esatta di insorgenza di mal di testa era molto variabile negli studi precedenti (20-100%) e alcuni studi anche non ha menzionato nulla a riguardo , secondo l’attuale classificazione ICHd-3, esordio distinto e chiaramente ricordato è necessario per la diagnosi . NDPH è per lo più bilaterale in posizione e può verificarsi in qualsiasi punto della testa con lieve a grave intensità (intensità moderata nella maggior parte dei casi). Il dolore è costante e manca di caratteristiche particolari, ma in alcuni ha caratteristiche di emicrania (tra cui dolore unilaterale, qualità pulsante, peggioramento da attività fisica, fotofobia, fonofobia, nausea e vomito) .

NDPH si sviluppa tipicamente in individui con nessuna o insignificante precedente storia di cefalea. Tuttavia, i pazienti con cefalea episodica precedente non sono esclusi dalla diagnosi di NDPH se NDPH è diverso dal precedente mal di testa e non descrivono l’aumento della frequenza di cefalea prima della sua insorgenza o associazione con l’uso eccessivo di farmaci .

Sebbene circa il 30-50% dei pazienti in diverse serie di casi abbia riportato una storia familiare di cefalea non specificata, nessuno di essi ha menzionato l’insorgenza dello stesso disturbo in altri membri della famiglia .

I sintomi di comorbidità nei pazienti con NDPH comprendono disturbi del sonno, stordimento, visione offuscata, rigidità del collo, problemi di concentrazione, disturbi sensoriali come intorpidimento o formicolio, vertigini, letargia e altre sindromi non specifiche . I disturbi dell’umore sono considerevolmente più diffusi nell’NDPH rispetto ai soggetti sani. In uno studio sulla comorbidità psichiatrica tra i pazienti NDPH, è stata osservata grave ansia nel 65,5% e gravi sintomi depressivi nel 40%. Le caratteristiche cliniche dei pazienti NDPH provenienti da diversi studi sono dettagliate nella Tabella 2.

fattori Precipitanti

Più studi precedenti hanno dimostrato che un certo numero di fattori possono precipitare NDPH. Riconoscere gli eventi precipitanti potrebbe aiutare a capire la patogenesi NDPH. Rozen in 2016 ha esaminato gli eventi precipitanti in 97 pazienti NDPH in una popolazione di cliniche specializzate per il mal di testa. Sia per i maschi che per le femmine, la maggioranza (53%) non riusciva a riconoscere un fattore precipitante. Gli eventi precipitanti sono stati notati nel 47% dei pazienti con un’infezione e una malattia simil-influenzale che sono i più comuni (22%), mentre gli eventi di vita stressanti sono stati notati nel 9% dei pazienti. Nel 9% l’NDPH è stato attivato da procedure chirurgiche con intubazione mentre il 7% ha avuto un “altro” trigger riconosciuto (Tabella 3).

non C’era alcuna differenza significativa tra maschi e femmine precipitare di eventi o per la frequenza o la comparsa di uno qualsiasi dei fattori precipitanti. L’età media di insorgenza è stata significativamente più elevata nel sottogruppo post-chirurgico (63,3 anni) rispetto all’evento di vita post stressante (28,1), nessun evento precipitante (30,4) e post infezione (31,8). Non è stata riportata alcuna differenza significativa tra i pazienti che avevano una storia di emicrania vs nessuna emicrania e, a parte l’evento di vita stressante, l’esistenza di precedenti emicranie non ha aumentato la frequenza di NDPH precipitato vs non precipitato .

In uno studio su 40 pazienti con cefalea pediatrica con NDPH, sono stati osservati eventi precipitanti nell ‘ 88%: malattia febbrile nel 43%, precedente lesione alla testa minore nel 23% e chirurgia cranica o extra cranica nel 10% .

Nella maggior parte degli studi successivi, l’infezione, l’evento stressante e la procedura chirurgica extracranica sono stati descritti per precipitare NDPH. Altri fattori precipitanti segnalati includono il ritiro dagli SSRI, la vaccinazione contro il virus del papilloma umano, il menarca e lo stato postpartum, la manipolazione ormonale con progesterone, l’esposizione a tossine e farmaci, il trattamento del massaggio cervicale, l’attacco sincopale semplice e le malattie della tiroide . Nessuno di questi studi discute se in presenza di un evento precipitante, la diagnosi di NDPH può essere mantenuta. Se il trauma cranico o l’infezione precipitano, sarebbe più appropriato avere la diagnosi di” mal di testa attribuito a lesioni alla testa “o”mal di testa attribuito a infezione”.

Patogenesi

Sfortunatamente, pochissimi hanno studiato la patogenesi dell’NDPH e ne sappiamo ancora molto poco. Una parte significativa dei pazienti NDPH descrive di aver sperimentato un’infezione o una malattia simil-influenzale all’inizio del mal di testa. Alcuni autori hanno associato NDPH a Epstein-Barr virus (EBV) infezione. In uno studio caso-controllo, Diaz-Mitoma ha dimostrato che l ‘ 84% (27) dei 32 pazienti con NDPH aveva evidenza di infezione da EBV attiva rispetto al 25% in un gruppo di controllo con sesso ed età corrispondenti . In un altro studio il 23% (9) dei 40 bambini con NDPH ha avuto sierologia EBV positiva . Li e Rozen hanno testato i titoli EBV in sette pazienti NDPH della loro serie e hanno notato che cinque su sette pazienti avevano titoli positivi contro EBV indicativi di precedente infezione da EBV . Meineri et al. in una serie di casi di 18 pazienti NDPH non hanno identificato alcuna infezione da EBV, ma hanno trovato prove di infezione recente da virus Herpes simplex (HSV) nel 42% (6 pazienti) e di citomegalovirus (CMV) nell ‘ 11% (2 pazienti) . Altre associazioni sono state fatte con Herpes zoster, Adenovirus, toxoplasmosi, Salmonella, infezione da streptococco e infezioni del tratto urinario di Escherichia coli .

Considerando che una certa percentuale di pazienti sembrano sviluppare NDPH dopo un’infezione, Rozen e Swidan proposto che NDPH potrebbe sviluppare in risposta al rilascio di citochine pro-infiammatorie durante persistente sistemica o infiammazione CNS e guardò il fattore di necrosi Tumorale alfa (TNF-α) i livelli nel liquido cerebrospinale (CSF) e siero di NDPH pazienti per scoprire se l’aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie a causa di infiammazione CNS potrebbe portare a NDPH evoluzione. In 19 su 20 pazienti NDPH provenienti da un’unità di cefalea ospedaliera, i livelli di TNF-α erano elevati nei campioni di CSF. Tuttavia, i livelli sierici di TNF-α erano normali nella maggior parte dei pazienti. Gli autori hanno quindi suggerito che in NDPH, il dolore potrebbe essere dovuto a infiammazione cronica del sistema nervoso centrale, produzione di citochine e attivazione gliale persistente che si presentano in risposta a eventi precipitanti .

Rozen et al. notato che i loro pazienti NDPH avevano caratteristiche simili ai pazienti con disturbi del tessuto connettivo. Erano sottili, alti, avevano un collo lungo e all’esame fisico avevano articolazioni lassiste suggestive della colonna cervicale sottostante e ipermobilità articolare sistemica. Usando il punteggio di Beightons come test di screening per l’ipermobilità articolare in 12 pazienti NDPH, hanno rivelato che 11 avevano ipermobilità articolare della colonna cervicale e 10 avevano ipermobilità articolare diffusa. Pertanto, hanno suggerito un possibile ruolo per l’ipermobilità articolare della colonna cervicale nella patogenesi dell’NDPH .

In un altro studio, tutti i 9 casi post-chirurgici di NDPH nel materiale di Rozen hanno avuto intubazione endotracheale. Pertanto, ha suggerito un’origine cervicogenica al loro mal di testa causato dall’iperestensione cervicale durante il posizionamento del collo per l’intubazione .

A conti fatti sembra che la maggior parte dei meccanismi patogeni proposti siano in qualche modo speculativi. Le infezioni sono enormemente prevalenti nella popolazione generale ed è solo un piccolo numero che ottiene NDPH dopo le infezioni. L ‘ infiammazione intratecale proposta non era uno studio controllato e non vi sono state altre indicazioni di infiammazione in questi pazienti. Il trauma cranico lieve non può essere contato come causa di NDPH perché deve essere diagnosticato come mal di testa attribuito a lesioni alla testa. Così, NDPH rimane enigmatico e ha bisogno di ulteriori studi controllati del suo meccanismo.

Diagnosi di NDPH

La diagnosi di NDPH si basa su una storia tipica e di solito l’esame neurologico e generale e gli studi di neuroimaging sono insignificanti. Rozen ha studiato retrospettivamente i risultati della risonanza magnetica cerebrale di 97 pazienti con NDPH primaria. Secondo questo studio, anomalie della sostanza bianca o lesioni simili all’infarto non sembrano verificarsi in questa condizione, a meno che non vi siano fattori di rischio cardiovascolari o cerebrovascolari di accompagnamento. Tuttavia, lo studio di neuroimaging è necessario per escludere diversi disturbi cerebrali, in particolare perdite spontanee di CSF e trombosi del seno venoso cerebrale che possono imitare NDPH (Tabella 4). In tutti i pazienti si raccomanda una risonanza magnetica cerebrale potenziata con gadolinio con venografia RM. Se c’è qualche dubbio sulla presenza di aneurismi o dissezioni arteriose, è necessaria l’angiografia MR o CT intracranica ed extracranica . Può essere indicata una puntura lombare con manometria CSF, specialmente nei casi refrattari al trattamento. Secondo European Headache Federation consensus on investigation for primary headache disorders, i titoli virali per il virus di Epstein Barr possono essere utili in pazienti selezionati. Tuttavia, Rozen ha suggerito che tutti i pazienti con NDPH dovrebbero avere titoli virali disegnati (IgG, IgM) per il virus di Epstein Barr, il citomegalovirus, il virus dell’herpes umano di tipo 6 e il parvovirus .

Trattamento

NDPH è conosciuto come uno dei tipi di cefalea primaria refrattaria al trattamento. Ci sono stati solo pochi studi che esaminano il trattamento NDPH fino ad ora e non esiste una strategia specifica ben definita per il suo trattamento in assenza di studi controllati in doppio cieco. Nella pratica clinica, la maggior parte degli specialisti di cefalea trattano NDPH in base al fenotipo di cefalea prominente, sia di tipo emicranico che di tensione. Tuttavia, anche i trattamenti aggressivi sono di solito inefficaci o solo parzialmente efficaci. I pazienti NDPH sono quindi soggetti a un uso eccessivo di farmaci. Alcuni regimi di trattamento per NDPH sono stati studiati in letteratura:

Metilprednisolone

In uno studio, Prakash e Shah hanno osservato la risposta al trattamento a un ciclo di 5 giorni di alte dosi di metilprednisolone in 9 pazienti post-infettivi NDPH. Sei di loro hanno anche ricevuto steroidi orali per 2-3 settimane dopo metilprednisolone per via endovenosa. Tutti i pazienti hanno riportato un miglioramento. Sette hanno avuto un recupero quasi completo entro 2 settimane, mentre in altri due pazienti il sollievo dal dolore completo si è verificato entro 1,5-2 mesi dall’inizio del trattamento . La debolezza di questo studio è che 5 dei 9 pazienti sono stati trattati solo poche settimane dopo l’inizio del mal di testa mentre i criteri diagnostici ICHD richiedevano almeno 3 mesi di mal di testa per la diagnosi di NDPH. Pertanto, il trattamento con corticosteroidi IV ad alta dose potrebbe non essere così favorevole in alcuni casi classici che soddisfano i criteri diagnostici ICHd-3.

Derivati della tetraciclina

La doxiciclina è un farmaco riconosciuto per inibire il TNF-α. In un piccolo studio in aperto riportato in un abstract da Rozen, a quattro pazienti refrattari al trattamento con NDPH con alti livelli di TNF-α nel liquido cerebrospinale sono stati somministrati 100 mg di doxiciclina due volte al giorno per 3 mesi. Tre pazienti hanno riferito che il loro mal di testa era stato precipitato da un’infezione. Tutti i pazienti hanno avuto un miglioramento entro 3 mesi dall’inizio della terapia con doxiciclina. Il sollievo completo del dolore si è verificato in due pazienti NDPH che avevano i più alti livelli di CSF TNF-α, mentre un paziente ha riportato una diminuzione dell ‘ 80% dell’intensità del dolore e uno ha riscontrato una diminuzione di oltre il 50% della frequenza degli episodi di cefalea grave con una minore riduzione della gravità del mal di testa quotidiano.

Rozen, ha descritto alcuni effetti per montelukast (10 mg due volte al giorno) quando aggiunto a doxiciclina o minociclina per trattare NDPH. Tuttavia, non ci sono prove in letteratura a sostegno dell’uso di montelukast nel trattamento dell’NDPH .

Topiramato e gabapentina

Rozen ha presentato 5 pazienti NDPH in un abstract con risposta favorevole a gabapentin o topiramato, ma ancora una volta nessuna buona prova scientifica supporta l’utilizzo di questi farmaci per il trattamento di NDPH .

Mexiletina

Marmura et al. in uno studio retrospettivo riportato su pazienti con cefalea cronica refrattaria giornaliera inclusi 3 pazienti NDPH che erano stati trattati con mexiletina. Tutti e 3 i casi di NDPH hanno riportato una diminuzione dell’intensità del dolore, mentre solo uno aveva diminuito la frequenza del mal di testa. Durante il trattamento sono stati riportati gravi effetti avversi .

Blocco nervoso

Robbins et al. blocchi nervosi eseguiti in aree dolorose con bupivacaina allo 0,5% in 23 pazienti NDPH. Ha fornito una risposta acuta del 60%, coerente con una diminuzione di almeno un giorno dell’intensità del dolore nei pazienti con NDPH .

In una recensione retrospettiva, Hascalovici et al. risposta al trattamento riportata del 67% con blocco dei nervi periferici in 3 pazienti NDPH. Hanno considerato il blocco nervoso come una strategia sicura ed efficiente per trattare i pazienti più anziani NDPH .

Puledda et al. ha riferito che il miglioramento è stato visto in 13 di 22 (59%) bambini ed adolescenti con NDPH che hanno ricevuto il maggior blocco del nervo occipitale facendo uso di lidocaina di 1% e di metilprednisolone .

Tossina abotulinica di tipo a (BTX)

In un caso clinico, Spears ha trattato un paziente NDPH di 67 anni con 3 cicli di iniezione di BTX. Ha riportato 8-12 settimane di periodi assoluti senza dolore dopo ogni trattamento .

Trucco e Ruiz hanno riportato una donna di 19 anni con NDPH refrattario che ha avuto un sollievo parziale dopo la prima iniezione di BTX e una risposta quasi completa dopo il terzo ciclo .

Tsakadze e Wilson hanno riportato un sollievo dal dolore del 75% in uno e del 100% in un paziente con NDPH refrattario al trattamento che è stato trattato con iniezione di BTX ogni 3 mesi .

Lidocaina endovenosa

Marmura et al. in uno studio retrospettivo, ha studiato 68 casi intrattabili con cefalea cronica giornaliera inclusi 12 pazienti NDPH sono stati trattati con lidocaina endovenosa. il 25,4% dei soggetti ha mostrato una risposta completa e il 57,1% ha mostrato una risposta parziale. Hanno suggerito che i pazienti con NDPH possono trarre giovamento dal trattamento IV della lidocaina .

Akbar ha riportato un ragazzo di 16 anni diagnosticato come NDPH che era refrattario a diverse terapie ospedaliere aggressive. È stato trattato con infusione endovenosa di lidocaina e ha riferito che il mal di testa si è completamente risolto per 2 settimane e la gravità e la frequenza sono diminuite per quasi 3 mesi .

diidroergotamina endovenosa (IV DHE)

Nagy et al. ha studiato l’effetto di IV DHE nel trattamento dei disordini primari refrattari del mal di testa. Due di 11 casi di NDPH nel loro studio hanno riferito soltanto il beneficio delicato dalla terapia di DHE. Entrambi avevano caratteristiche migratorie. Così, hanno proposto che in contrasto con l’effetto di IV DHE nell’emicrania cronica, il risultato per il trattamento di NDPH con IV DHE in particolare quelli con caratteristiche non migranous è meno incoraggiante .

Ketamina endovenosa

In uno studio retrospettivo, Pomeroy et al. trattati 14 pazienti NDPH che avevano precedentemente fallito trattamenti aggressivi con una dose sub-anestetica ketamina infusione. La risposta acuta è stata osservata in 8 (57,1%) pazienti NDPH che ricevevano ketamina, mentre la metà di loro ha riportato un effetto persistente di esso. Poiché è ben tollerato, una prova di ketamina potrebbe essere considerata ragionevole nei casi di NDPH refrattari .

Trattamento di manipolazione osteopatica

Alexander ha riportato una ragazza di 15 anni con NDPH che ha avuto sollievo dal dolore dopo il trattamento di manipolazione osteopatica. Ha proposto che il trattamento di manipolazione osteopatica potrebbe essere utile nei casi di NDPH resistenti al trattamento .

Nimodipin

Rozen et al. presentato un 46-year-old donna con NDPH iniziato come thunderclap mal di testa seguita da 13 mese di mal di testa al giorno dalla comparsa insieme con acalculia. Tutti i sintomi si sono risolti rapidamente e completamente con nimodipin 30 mg somministrato due volte al giorno. Ha proposto questo caso come un sottotipo distinto di NDPH causato dal continuo vasospasmo dell’arteria cerebrale dovuto al rapido aumento dei livelli di CSF TNF-α. Questo è l’unico rapporto di efficacia di nimodipin in NDPH .

Combinazione di vari farmaci

Prakash et al. trattati 37 pazienti NDPH con una terapia di combinazione di metilprednisolone IV, valproato di sodio IV, antidepressivo (amitriptilina o dothiepin) e naproxene per almeno 3-6 mesi. Dopo un follow-up mediano di 9 mesi, la risposta clinica è stata ” eccellente “(non o meno di 1 cefalea al mese) nel 37% e” buona ” (riduzione del 50% della frequenza di cefalea o giorni al mese) nel 30% dei pazienti con NDPH .

In sintesi, l’infusione di ketamina, la tossina onabotulinica di tipo A, la lidocaina endovenosa (IV), il metilprednisolone IV e il blocco nervoso sono possibili opzioni di trattamento per i pazienti che non rispondono ai comuni farmaci profilattici.

Alcuni rapporti hanno suggerito una migliore risposta quando un adeguato trattamento di NDPH somministrato all’inizio del decorso della malattia (entro 3-12 mesi dall’insorgenza di NDPH) . Tuttavia, questa associazione non è stata stabilita in tutti gli studi .

Prognosi

Secondo la classificazione NDd-3, NDPH ha due sottotipi: una forma autolimitante, che in genere si risolve entro pochi mesi e una forma refrattaria, che è resistente al trattamento aggressivo .

La prognosi di NDPH inizialmente è stata pensata per essere benigna. Nel rapporto originale di NDPH, Vanast ha rilevato che il 78% dei pazienti NDPH era privo di dolore senza trattamento entro 24 mesi . In una serie successiva di 18 pazienti con NDPH, il 66% era privo di cefalea entro 24 mesi . Tuttavia, negli studi successivi e nella pratica clinica, è più probabile che l’NDPH persista per molti anni ed sia refrattario al trattamento. In uno studio condotto su 56 pazienti con NDPH da Li e Rozen, la durata della cefalea all’ingresso dello studio era di almeno 6 mesi in tutti i pazienti. Molti pazienti nella loro serie hanno avuto NDPH per più di 5 anni e in pochi, il mal di testa è durato per più di 10 anni . In una serie di 30 pazienti NDPH provenienti dal Giappone, la durata media del mal di testa all’ingresso dello studio era di 3,3 anni, da 3 mesi a 27 anni . Robbins et al. in una revisione retrospettiva del grafico, ha studiato il decorso clinico e prognostico di 71 pazienti NDPH. Nel 76%, la cefalea era continua senza remissione dall’insorgenza raggruppata come sottoforma persistente. La durata mediana della cefalea era più lunga nei pazienti con NDPH persistente con caratteristiche di emicrania (31 mesi) rispetto a quelli che avevano caratteristiche come cefalea di tipo tensivo (18 mesi). In 15.5%, i pazienti hanno descritto la remissione completa o parziale con cefalea che si è verificata non più di 4 giorni al mese per almeno 3 mesi (sottoforma remittente) e l ‘ 8,5% nella loro serie ha manifestato cefalea persistente associata a periodi di remissione (sottoforma recidivante-remittente). La durata mediana della sottoforma remittente è stata di 21 mesi e nel sottogruppo recidivante-remittente la durata mediana prima della prima remissione è stata di 5,5 mesi. Hanno combinato le sottomissioni remittenti e recidivanti e hanno suggerito di classificare ulteriormente i pazienti NDPH in due sottoforme prognostiche: sottoforma persistente e sottoforma non persistente. I pazienti nel sottogruppo persistente avevano maggiori probabilità di essere di razza bianca e avere una storia di ansia o depressione. L’età mediana di insorgenza era più avanzata per gli uomini nel sottoforma persistente (28 vs 16 anni) e per le donne nel sottoforma non persistente (34 vs 24 anni). Nessuna differenza significativa è stata notata tra le sottoforme prognostiche nella maggior parte degli aspetti, tra cui le caratteristiche della cefalea, gli eventi scatenanti, la storia di cefalea precedente, la storia familiare, gli aspetti di insorgenza e trattamento . Secondo la letteratura non è possibile differenziare clinicamente entrambi i sottotipi e non è chiaro se esista una linea temporale per differenziare il sottotipo autolimitante a quello refrattario. Nella serie di Robbin, oltre la metà dei pazienti NDPH con sottoforma persistente ha sperimentato cefalea giornaliera continua per 24 mesi o più. Tra i pazienti con sottoforma remittente, la remissione si è verificata entro 24 mesi nel 63,3% e tutti i pazienti del sottogruppo recidivante-remittente, rimessi per la prima volta entro 24 mesi . La prognosi a lungo termine di NDPH persistente è ancora sconosciuta.