we performed a PubMed and EMBASE search using the terms “new daily persistent headache” and “NDPH”. Em nossa revisão restringimos os critérios de inclusão a artigos em língua inglesa publicados ou e-publicados antes de fevereiro de 2018. Também procuramos outras fontes úteis nas listas de referências dos artigos selecionados. Depois de remover duplicados, havia 255 artigos. Cento e quarenta e quatro foram relevantes para a nossa busca. Depois de examinar o Título e o resumo, 51 foram avaliados em texto integral para elegibilidade e 40 estudos foram considerados elegíveis para nossa revisão estruturada.considera-se que a epidemiologia é uma doença rara, mas até recentemente tem havido estudos limitados da sua epidemiologia (Tabela 1). O primeiro estudo baseado na população do NDPH foi publicado em 1999 por Castillo et al. usando os critérios de Silberstein-Lipton em 1883 indivíduos da população em geral na Espanha, eles encontraram uma prevalência de 1 ano de NDPH de 0,1% (2 casos) .

Em um estudo da Noruega de 30.000 pessoas da população em geral, utilizando os mais rigorosos ICHD-II critérios, de 1 ano, a prevalência de NDPH foi de 0,03% no grupo etário de 30-44 anos . Uma vez que a terceira versão da ICHD tem critérios mais amplos para o NDPH, a incidência do NDPH é provável que seja maior.estudos em centros de dor de cabeça terciária têm sugerido que a prevalência de NDPH em crianças e adolescentes é maior do que em adultos. Em pacientes crônicos com dor de cabeça diária, eles encontraram prevalência NDPH de 21-28% em pediatria vs 1, 7-10, 8% em pacientes adultos .

NDPH pode ocorrer mais nas mulheres do que nos homens. De acordo com alguns estudos, a relação entre mulheres e homens foi de 1,3–2,5:1, mas dois estudos no Japão e na Índia mostraram uma relação entre mulheres e homens de 0,8:1 . A idade de início varia de 8 a 78 anos. A idade média de início em adultos é de 32,4 anos em mulheres e 35,8 anos em homens e 14,2 na população pediátrica . A grande maioria dos doentes NDPH descritos (80-98%) são caucasianos .os resultados clínicos de novas cefaleias persistentes diárias apresentam-se normalmente com dores de cabeça súbitas que começam 1 dia e continuam sem remissão. Indivíduos com NDPH podem identificar a data exata em que sua dor de cabeça começou. Embora recordar a data exata do início da dor de cabeça foi altamente variável em estudos anteriores (20-100%) e alguns estudos até mesmo não mencionaram nada sobre isso , de acordo com a classificação atual ICHD-3, início distinto e claramente lembrado é necessário para o diagnóstico . NDPH é principalmente bilateral em localização e pode ocorrer em qualquer lugar na cabeça com intensidade ligeira a grave (intensidade moderada na maioria dos casos). A dor é constante e carece de características especiais, mas em alguns Tem características de enxaqueca (incluindo dor unilateral, qualidade pulsante, piora por atividade física, fotofobia, fonofobia, náuseas e vômitos) .

NDPH tipicamente se desenvolve em indivíduos com nenhuma ou insignificante história anterior de dor de cabeça. No entanto, pacientes com dor de cabeça episódica prévia não são excluídos do diagnóstico NDPH se NDPH é diferente da dor de cabeça anterior e eles não descrevem aumento da frequência de dor de cabeça antes do seu início ou associação com o uso excessivo de medicação .

embora cerca de 30-50% dos doentes em diferentes séries de casos tenham relatado uma história familiar de cefaleias não especificadas, nenhum deles mencionou a ocorrência da mesma doença noutros membros da família .os sintomas de co-morbilidade em doentes com NDPH incluem perturbações do sono, atordoamento, visão turva, rigidez do pescoço, problemas de concentração, perturbações sensoriais tais como dormência ou formigueiro, vertigens, letargia e outras síndromes não específicas . Distúrbios do humor são consideravelmente mais prevalentes no NDPH em comparação com indivíduos saudáveis. Num estudo de co-morbilidade psiquiátrica entre os doentes NDPH, observou-se ansiedade grave em 65, 5% e sintomas depressivos graves em 40% . As características clínicas dos doentes NDPH de diferentes estudos são descritas na Tabela 2.

fatores Precipitantes

Vários estudos anteriores demonstraram que uma série de fatores podem precipitar NDPH. Reconhecer os eventos precipitantes pode ajudar a entender a patogênese NDPH. Rozen em 2016 analisou eventos precipitantes em 97 pacientes NDPH em uma população de clínica especializada em dor de cabeça. Tanto para os homens como para as mulheres, a maioria (53%) não conseguia reconhecer um fator de precipitação. Observaram-se acontecimentos precipitantes em 47% dos doentes com infecção e doença gripal como sendo a mais comum (22%), enquanto acontecimentos estressantes da vida foram observados em 9% dos doentes. Em 9%, O NDPH foi desencadeado por procedimentos cirúrgicos com entubação, enquanto 7% tinham algum “outro” gatilho reconhecido (Tabela 3).

não houve diferença significativa entre machos e fêmeas em eventos precipitantes ou para a freqüência ou ocorrência de qualquer dos fatores precipitantes. A idade média de início foi significativamente mais elevada no subgrupo pós-cirúrgico (63, 3 anos) do que no evento pós-estressante (28, 1), sem evento precipitante (30, 4) e pós-infecção (31, 8). Não foram notificadas diferenças significativas entre os doentes que tinham antecedentes de enxaqueca vs sem enxaqueca e, para além de acontecimentos estressantes na vida, a existência de enxaquecas anteriores não aumentou a frequência de precipitados vs NDPH não precipitado .num estudo de 40 doentes pediátricos com cefaleia com NDPH, observaram-se acontecimentos precipitantes em 88%: doença febril em 43%, antes de lesões menores na cabeça em 23% e cirurgia craniana ou extra-craniana em 10% .

na maioria dos estudos subsequentes, infecção, evento estressante-vida e procedimento cirúrgico extracranial foram descritos para precipitar NDPH. Outros fatores precipitantes relatados incluem a retirada dos ISRSs, vacinação contra o vírus do papiloma humano, menarca e estado pós-parto, manipulação hormonal com progesterona, exposição à toxina e medicação, tratamento de massagem cervical, ataque sincopal simples e doenças da tiróide . Nenhum destes estudos discute se na presença de um evento precipitante, o diagnóstico do NDPH pode ser mantido. Se o trauma da cabeça ou infecção precipita, seria mais apropriado ter o diagnóstico de” dor de cabeça atribuída a lesão na cabeça “ou”dor de cabeça atribuída a infecção”.

patogênese

infelizmente, muito poucos estudaram a patogênese da NDPH e ainda sabemos muito pouco sobre ela. Uma porção significativa de pacientes NDPH descreve que eles experimentaram infecção ou uma doença semelhante à gripe no início da dor de cabeça. Alguns autores associaram NDPH à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Em um estudo de caso-controle, Diaz-Mitoma demonstrou que 84% (27) de 32 pacientes NDPH tinham evidência de infecção pelo EBV ativo em comparação com 25% em um grupo de controle de gênero e idade . Num outro estudo, 23% (9) de 40 crianças com NDPH apresentaram serologia EBV positiva . Li e Rozen testaram títulos de EBV em sete pacientes NDPH de suas séries e eles notaram que cinco em sete pacientes tinham títulos positivos contra EBV sugestivos de infecção anterior por EBV . Meineri et al. em uma série de casos de 18 pacientes NDPH não identificaram qualquer infecção pelo EBV, mas eles encontraram evidências de infecção recente do vírus Herpes simplex (HSV) em 42% (6 pacientes) e do citomegalovírus (CMV) em 11% (2 pacientes) . Outras associações foram feitas com Herpes zoster, adenovírus, toxoplasmose, Salmonella, infecção estreptocócica e infecções do tracto urinário da Escherichia coli .

Considerando-se que uma porcentagem de pacientes desenvolve NDPH depois de uma infecção, Rozen e Swidan proposta que NDPH pode desenvolver-se em resposta à liberação de citocinas pró-inflamatórias durante persistente sistêmica ou CNS inflamação e olhou para o fator de necrose Tumoral alfa (TNF-α) níveis no fluido cerebrospinal (CSF) e de soro de NDPH pacientes para descobrir se um aumento do nível de citocinas pró-inflamatórias, devido ao CNS a inflamação pode levar a NDPH evolução. Em 19 dos 20 doentes NDPH de uma unidade de cefaleias internada, os níveis de TNF-α foram elevados nas amostras do líquido cefalorraquidiano (CSF). Contudo, os níveis séricos de TNF-α foram normais na maioria dos doentes. Os autores então sugeriram que em NDPH, a dor pode ser devido à inflamação crônica do sistema nervoso central, produção de citocina e ativação glial persistente que surgem em resposta a eventos precipitantes .

Rozen et al. notaram que os seus doentes NDPH tinham características semelhantes às dos doentes com afecções dos tecidos conjuntivos. Eles eram finos, altos, tinham um pescoço longo e no exame físico tinham articulações laxantes sugestivas de espinha cervical subjacente e hipermobilidade sistêmica das articulações. Usando a pontuação Beightons como um teste de triagem para a hipermobilidade articular em 12 pacientes NDPH, Eles revelaram que 11 tinham hipermobilidade cervical da coluna vertebral e 10 tinham Hipermobilidade articular generalizada. Assim, eles sugeriram um possível papel para a hipermobilidade das articulações cervicais na patogênese do NDPH .num outro estudo, todos os 9 casos NDPH pós-cirúrgicos no material de Rozen tiveram intubação endotraqueal. Assim, ele sugeriu uma origem cervicogênica para sua dor de cabeça causada pela hiperextensão cervical durante o posicionamento do pescoço para a intubação .em termos globais, parece que a maioria dos mecanismos patogénicos propostos são um pouco especulativos. As infecções são enormemente prevalentes na população em geral e é apenas um pequeno número que recebe NDPH após infecções. A inflamação intratecal proposta não foi um estudo controlado e não houve qualquer outra indicação de inflamação nestes doentes. Trauma leve na cabeça não pode ser contado como uma causa de NDPH, porque ele tem que ser diagnosticado como dor de cabeça atribuída a lesão na cabeça. Assim, o NDPH continua enigmático e necessitando de mais estudos controlados de seu mecanismo.

diagnóstico da NDPH

o diagnóstico da NDPH baseia-se numa história típica e, normalmente, os estudos neurológicos e gerais de exame e neuroimaging não são relevantes. Rozen estudou retrospectivamente os resultados da IRM cerebral de 97 doentes primários da NDPH. De acordo com este estudo, não parecem ocorrer alterações da matéria branca ou lesões do tipo enfarte nesta situação, a menos que haja factores de risco cardiovascular ou cerebrovascular que os acompanhem. No entanto, é necessário um estudo de neuroimagem para excluir várias doenças cerebrais, particularmente vazamento espontâneo do líquido cefalorraquidiano e trombose venosa cerebral que pode imitar o NDPH (Tabela 4). Recomenda-se uma RM cerebral com aumento do gadolínio com Mr venografia em todos os doentes. Se houver qualquer dúvida sobre a presença de aneurismas ou dissecações arteriais, em seguida, angiografia intracraniana e extracraniana MR ou TC é justificada . Pode ser indicada uma punção lombar com Manometria CSF, especialmente em casos refratários de tratamento. De acordo com o consenso da Federação Europeia das Dores de cabeça sobre a investigação de doenças de cefaleias primárias, os títulos virais do vírus Epstein Barr podem ser benéficos em doentes seleccionados. No entanto, Rozen sugeriu que todos os doentes com NDPH deveriam ter títulos virais desenhados (IgG, IgM) para o vírus Epstein Barr, citomegalovírus, vírus herpesvírus humano tipo 6 e parvovírus .

Tratamento

NDPH é conhecido como um dos mais tratamento refratário primário tipos de dor de cabeça. Houve apenas alguns estudos a rever o tratamento NDPH até agora e não existe uma estratégia específica bem definida para o seu tratamento na ausência de estudos controlados em dupla ocultação. Na prática clínica, a maioria dos especialistas em dor de cabeça tratam NDPH com base no fenótipo proeminente da dor de cabeça, seja enxaqueca ou tipo de tensão. No entanto, mesmo os tratamentos agressivos são geralmente ineficazes ou apenas parcialmente eficazes. Os pacientes NDPH são, portanto, propensos a usar medicamentos em excesso. Alguns regimes de tratamento para NDPH foram estudados na literatura:num estudo, o Prakash e o Shah observaram uma resposta ao tratamento num período de 5 dias com uma dose elevada de metilprednisolona em 9 doentes NDPH pós-infecciosos. Seis deles também receberam esteróides orais durante 2 a 3 semanas após administração intravenosa de metilprednisolona. Todos os doentes relataram melhoria. Sete teve uma recuperação quase completa em 2 semanas, enquanto em dois outros doentes ocorreu alívio completo da dor em 1, 5 a 2 meses após o início do tratamento . A fraqueza deste estudo é que 5 de 9 pacientes foram tratados apenas algumas semanas após o início da dor de cabeça, enquanto os critérios de diagnóstico da ICD exigiam pelo menos 3 meses de dor de cabeça para o diagnóstico da NDPH. Assim, o tratamento com doses elevadas de corticosteróides IV pode não ser tão favorável em alguns casos clássicos que cumprem os critérios diagnósticos ICHD-3.

derivados das tetraciclinas

a doxiciclina é um fármaco reconhecido para inibir o TNF-α. Num pequeno ensaio aberto, notificado num resumo por Rozen , quatro doentes ndph refractários ao tratamento com níveis elevados de TNF-α no LCR receberam 100 mg de doxiciclina duas vezes por dia durante 3 meses. Três doentes relataram que a sua dor de cabeça tinha sido precipitada por uma infecção. Todos os doentes apresentaram melhoria no período de 3 meses após o início da Doxiciclina. O alívio completo da dor ocorreu em dois doentes com NDPH que tinham os níveis mais elevados de TNF-α no LCR, enquanto um dos doentes relatou uma diminuição de 80% na intensidade da dor, e um deles experimentou uma diminuição de mais de 50% na frequência de episódios graves de cefaleias com uma redução menor na gravidade das dores de cabeça diárias.

Rozen, descreveu alguns efeitos para o montelucaste (10 mg duas vezes ao dia) quando adicionado à doxiciclina ou minociclina para tratar o NDPH. No entanto, não há evidências na literatura que sustentem o uso do montelucaste no tratamento do NDPH .

topiramato e gabapentina

Rozen apresentou 5 pacientes NDPH em um resumo com resposta favorável à gabapentina ou topiramato, mas novamente nenhuma boa evidência científica suporta o uso destes medicamentos para o tratamento da NDPH .mexiletina Marmura et al. num estudo retrospectivo notificado em doentes com cefaleias crónicas refractárias diárias, incluindo 3 Doentes NDPH que tinham sido tratados com mexiletina. Todos os 3 casos NDPH relataram diminuição na intensidade da dor, enquanto que apenas um deles apresentou diminuição na frequência da dor de cabeça. Foram notificados efeitos adversos graves durante o tratamento .bloqueio nervoso: Robbins e outros. foram realizados bloqueios nervosos em áreas dolorosas com 0, 5% de bupivacaína em 23 doentes NDPH. Forneceu 60% de resposta aguda, consistente com uma diminuição de pelo menos um dia na intensidade da dor em doentes com NDPH .numa revisão retrospectiva, Hascalovici et al. foi notificada uma resposta ao tratamento de 67% com bloqueio do nervo periférico em 3 Doentes NDPH. Eles consideraram o bloqueio nervoso como uma estratégia segura e eficiente para tratar pacientes mais velhos NDPH .Puledda et al. observou-se uma melhoria em 13 de 22 (59%) crianças e adolescentes com NDPH que receberam bloqueio do nervo occipital maior utilizando 1% de lidocaína e metilprednisolona .

toxina Onabotulínica do tipo a (BTX)

em um relatório de caso, Spears tratou um paciente NDPH de 67 anos de idade com 3 rodadas de injeção de BTX. Ele relatou 8 a 12 semanas de períodos absolutos livres de dor após cada tratamento .Trucco e Ruiz relataram uma mulher de 19 anos com NDPH refratário que teve alívio parcial após a primeira injeção de BTX e resposta quase completa após o terceiro ciclo .Tsakadze e Wilson relataram alívio da dor de 75% em um e 100% em um paciente com tratamento refratário NDPH que eram tratados com injeção de BTX a cada 3 meses .lidocaína intravenosa Marmura et al. num estudo retrospectivo, foram estudados 68 casos intratáveis com cefaleias diárias crónicas, incluindo 12 doentes NDPH, tratados com lidocaína por via intravenosa. 25, 4% dos indivíduos apresentaram uma resposta completa e 57, 1% apresentaram resposta parcial. Sugeriram que os doentes com NDPH podem beneficiar do tratamento com lidocaína por via intravenosa .Akbar relatou um rapaz de 16 anos diagnosticado como NDPH refractário a várias terapias agressivas nos doentes. Foi tratado com perfusão IV de lidocaína e relatou que a dor de cabeça se resolveu completamente durante 2 semanas e que a gravidade e frequência diminuíram durante quase 3 meses .

di-hidroergotamina intravenosa (DHE IV)

Nagy et al. estudou o efeito da DHE IV no tratamento de doenças refractárias primárias da cefaleias. Dois dos 11 casos NDPH no seu estudo relataram apenas um benefício ligeiro da terapêutica com DHE. Ambos tinham características migratórias. Assim, propuseram que, ao contrário do efeito da DHE IV na enxaqueca crónica, o resultado para o tratamento do NDPH com DHE IV, particularmente aqueles com características não migratórias, é menos encorajador .

cetamina intravenosa

num estudo retrospectivo, Pomeroy et al. doentes tratados com NDPH que tinham falhado anteriormente em tratamentos agressivos com uma infusão de cetamina sub-anestésica. A resposta aguda foi observada em 8 (57, 1%) doentes NDPH tratados com cetamina, enquanto metade deles relatou efeitos persistentes da mesma. Como é bem tolerado, um ensaio de cetamina pode ser considerado razoável em casos refratários NDPH .Alexander relatou uma menina de 15 anos com NDPH que teve alívio da dor após tratamento de manipulação Osteopática. He proposed that osteopathic manipulation treatment might be helpful in treatment resistant NDPH cases .

Nimodipin

Rozen et al. apresentou uma mulher de 46 anos de idade com NDPH começou como uma dor de cabeça thunderclap seguido de 13 meses de dor de cabeça diária desde o início, juntamente com acalculia. Todos os sintomas resolveram-se rápida e completamente com a administração de 30 mg de nimodipin duas vezes por dia. He proposed this case as a distinct subtype of NDPH caused by continuous cerebral artery vasospasm due to rapid increase in CSF TNF-α levels. Este é o único relatório de eficácia de nimodipin na NDPH .

combinação de várias drogas

Prakash et al. doentes tratados com NDPH com uma terapêutica combinada de metilprednisolona IV, valproato de sódio IV, anti-depressivo (amitriptilina ou dothiepin) e naproxeno durante pelo menos 3-6 meses. Após um seguimento mediano de 9 meses, a resposta clínica foi “excelente” (no ou menos de 1 cefaleia por mês) em 37% e “boa” (redução de 50% na frequência de cefaleias ou dias por mês) em 30% dos doentes com NDPH .

em resumo, a perfusão de cetamina, a toxina onabotulínica do tipo A, A lidocaína intravenosa (IV), a metilprednisolona IV e o bloqueio nervoso são opções de tratamento possíveis para doentes que não respondem a medicamentos profilácticos comuns.alguns relatórios sugeriram uma melhor resposta quando o tratamento adequado da NDPH administrado no início do curso da doença (dentro de 3-12 meses após o início da NDPH) . No entanto, esta associação não foi estabelecida em todos os estudos .de acordo com a classificação ICHD-3, O NDPH tem dois subtipos: uma forma auto-limitante, que normalmente se resolve em poucos meses e uma forma refratária, que é resistente ao tratamento agressivo .o prognóstico foi inicialmente considerado benigno. No relatório original da NDPH, Vanast descobriu que 78% dos pacientes da NDPH estavam sem dor sem tratamento em 24 meses . Numa série posterior de 18 doentes NDPH, 66% estavam sem cefaleias em 24 meses . No entanto, em estudos subsequentes e na prática clínica, é mais provável que o NDPH persista por muitos anos e seja refratário ao tratamento. Num estudo com 56 doentes NDPH por Li e Rozen, a duração da dor de cabeça na entrada do estudo foi de pelo menos 6 meses em todos os doentes. Muitos pacientes em sua série tiveram NDPH por mais de 5 anos e em alguns, as dores de cabeça duraram por mais de 10 anos . Em uma série de 30 pacientes NDPH do Japão, a duração média da dor de cabeça na entrada do estudo foi de 3, 3 anos, variando de 3 meses a 27 anos . Robbins et al. numa análise retrospectiva da tabela, estudou o curso clínico e prognóstico de 71 doentes NDPH. Em 76%, a dor de cabeça foi contínua sem remissão desde o início agrupada como sub-forma persistente. A duração mediana da dor de cabeça foi mais longa em pacientes NDPH persistindo com características de enxaqueca (31 meses) do que aqueles que tinham características como dor de cabeça de tipo Tensão (18 meses). Em 15.5% dos doentes descreveram remissão completa ou parcial com cefaleias que ocorreram no máximo 4 dias por mês durante pelo menos 3 meses (sub-forma remitente) e 8, 5% das suas séries apresentaram cefaleias persistentes associadas a períodos de remissão (sub-forma recidiva-remitente). A duração mediana do sub-organismo remitente foi de 21 meses e no subgrupo recidivante-remitente a duração mediana antes da primeira remissão foi de 5, 5 meses. Combinaram os sub-formulários remitting e remitting-remitting e sugeriram a classificação adicional dos doentes NDPH em dois sub-formulários prognósticos.: subforme persistente e subforme não existente. Os doentes do subgrupo persistente tinham maior probabilidade de serem de raça branca e de terem antecedentes de ansiedade ou depressão. A idade média de início era mais velha para os homens na sub-forma persistente (28 vs 16 anos), e para as mulheres na sub-forma não-existente (34 vs 24 anos). Não se observou diferença significativa entre os subformulários de prognóstico na maioria dos aspectos, incluindo características de cefaleias, eventos desencadeadores, história de cefaleias anteriores, história familiar, aspectos de início e tratamento . De acordo com a literatura, não é possível diferenciar ambos os subtipos clinicamente e não é claro se existe alguma linha de tempo para diferenciar auto-limitação ao subtipo refratário. Na série de Robbin, mais de metade dos doentes do NDPH com sub-forma persistente experimentaram uma dor de cabeça diária contínua durante 24 meses ou mais. Entre os doentes com sub-forma remitente, a remissão ocorreu no período de 24 meses em 63, 3% e todos os doentes no subgrupo recidivante-remitente, remitidos pela primeira vez no período de 24 meses . O prognóstico a longo prazo da persistência do NDPH ainda é Desconhecido.