HippocampusEdit

LTD påvirker hippocampale synapser mellem Schaffer collaterals og CA1 pyramideceller. LTD ved Schaffer collateral-CA1 synapser afhænger af tidspunktet og hyppigheden af calciumtilstrømning. LTD forekommer ved disse synapser, når Schaffer collaterals stimuleres gentagne gange i længere perioder (10-15 minutter) ved en lav frekvens (ca.1 time). Deprimerede ophidsende postsynaptiske potentialer (EPSP ‘ er) skyldes dette særlige stimuleringsmønster. Størrelsen af calciumsignalet i den postsynaptiske celle bestemmer stort set, om LTD eller LTP forekommer; LTD er forårsaget af små, langsomme stigninger i postsynaptiske calciumniveauer. Når Ca2 + – indgangen er under tærsklen, fører den til LTD. Tærskelniveauet i område CA1 er i en glidende skala, der afhænger af synapsens historie. Hvis synapsen allerede har været underlagt LTP, hæves tærsklen, hvilket øger sandsynligheden for, at en calciumtilstrømning vil give LTD. På denne måde opretholder et” negativt feedback ” – system synaptisk plasticitet. Aktivering af NMDA-type glutamatreceptorer, der tilhører en klasse af ionotrope glutamatreceptorer (iglurer), er nødvendig for calciumindtræden i den postsynaptiske CA1-celle. Ændring i spænding giver en graderet kontrol af postsynaptisk Ca2 + ved at regulere NMDAR-afhængig Ca2+ tilstrømning, som er ansvarlig for at starte LTD.

mens LTP delvis skyldes aktiveringen af proteinkinaser, som efterfølgende phosphorylerer målproteiner, opstår LTD Fra aktivering af calciumafhængige phosphataser, der dephosphorylerer målproteinerne. Selektiv aktivering af disse fosfataser ved varierende calciumniveauer kan være ansvarlig for de forskellige virkninger af calcium observeret under LTD. Aktiveringen af postsynaptiske phosphataser forårsager internalisering af synaptiske AMPA-receptorer (også en type iglurer) i den postsynaptiske celle ved hjælp af clathrin-coatede endocytosemekanismer, hvorved følsomheden over for glutamat frigivet af Schaffer-kollaterale terminaler reduceres.

en model for depotmekanismerne og de novo LTD.

CerebellumEdit

LTD forekommer ved synapser i cerebellar Purkinje neuroner, som modtager to former for spændende input, en fra en enkelt klatrefibre og en fra hundreder af tusinder af parallelle fibre. LTD nedsætter effektiviteten af parallel fiber synapse transmission, men ifølge de seneste resultater, det forringer også klatring fiber synapse transmission. Både parallelle fibre og klatrefibre skal aktiveres samtidigt for at LTD kan forekomme. Med hensyn til calciumfrigivelse er det dog bedst, hvis de parallelle fibre aktiveres et par hundrede millisekunder før klatrefibrene. I en vej frigiver parallelle fiberterminaler glutamat for at aktivere AMPA og metabotrope glutamatreceptorer i den postsynaptiske Purkinje-celle. Når glutamat binder til AMPA-receptoren, depolariserer membranen. Glutamatbinding til den metabotrope receptor aktiverer phospholipase C (PLC) og producerer diacylglycerol (DAG) og INOSITOLTRIPHOSPHAT (IP3) anden budbringere. I den vej, der initieres ved aktivering af klatrefibre, kommer calcium ind i den postsynaptiske celle gennem spændingsstyrede ionkanaler, hvilket hæver intracellulære calciumniveauer. Sammen øger DAG og IP3 calciumkoncentrationsstigningen ved at målrette IP3-følsomme receptorer, der udløser frigivelse af calcium fra intracellulære butikker såvel som proteinkinase C (PKC) aktivering (som opnås i fællesskab af calcium og dag). PKC phosphorylerer AMPA-receptorer, som fremmer deres dissociation fra stilladsproteiner i den postsynaptiske membran og efterfølgende internalisering. Med tabet af AMPA-receptorer er det postsynaptiske Purkinje-cellerespons på glutamatfrigivelse fra parallelle fibre deprimeret. Calciumudløsning i lillehjernen er en kritisk mekanisme involveret i langvarig depression. Parallelle fiberterminaler og klatrefibre arbejder sammen i en positiv tilbagekoblingssløjfe for at påberåbe sig høj calciumfrigivelse.

Ca2+ involveringredit

yderligere forskning har bestemt calciums rolle i langvarig depression induktion. Mens andre mekanismer for langvarig depression undersøges, er calciums rolle i LTD en defineret og godt forstået mekanisme af forskere. Høje calciumkoncentrationer i de postsynaptiske Purkinje-celler er en nødvendighed for induktion af langvarig depression. Der er flere kilder til calcium signalering, der fremkalder LTD: klatring fibre og parallelle fibre, som konvergerer på Purkinje celler. Calciumsignalering i den postsynaptiske celle involverede både rumlig og tidsmæssig overlapning af klatrefiberinduceret calciumfrigivelse i dendritter såvel som parallelle fiberinducerede mglurer og IP3-medieret calciumfrigivelse. I klatrefibre, Ampar-medieret depolarisering inducerer et regenerativt handlingspotentiale, der spreder sig til dendritterne, som genereres af spændingsstyrede calciumkanaler. Parret med PF-medieret mglur1-aktivering resulterer i LTD-induktion. I de parallelle fibre aktiveres GluRs ved konstant aktivering af de parallelle fibre, som indirekte inducerer IP3 til at binde til dens receptor (IP3) og aktivere calciumfrigivelse fra intracellulær opbevaring. Ved calciuminduktion er der en positiv feedbacksløjfe til at regenerere calcium til langvarig depression. Klatring og parallelle fibre skal aktiveres sammen for at depolarisere Purkinje-cellerne, mens de aktiveres mGlur1s. Timing er også en kritisk komponent for CF og PF, en bedre calciumfrigivelse involverer PF-aktivering et par hundrede millisekunder før CF-aktivitet.

Ampar phosphoryleringredit

der er en række signalkaskader, MAPK, i cerebellum, der spiller en kritisk rolle i cerebellum LTD. MAPK-kaskaden er vigtig i informationsbehandling inden for neuroner og andre forskellige typer celler. Kaskaden omfatter MAPKKK, MAPKKOG MAPK. Hver er dobbelt phosphoryleret af den anden, mapkkk dual phosphorylates mapkk og igen dobbelt phosphorylates MAPK. Der er en positiv feedback loop, der skyldes en samtidig indgang af signaler fra PF-CF og øger DAG og Ca2+ i Purkinje dendritiske rygsøjler. Calcium og DAG aktiverer konventionel PKC (cPKC), som derefter aktiverer MAPKKK og resten af MAPK-kaskaden. Aktiveret MAPK og Ca2 + aktiverer PLA2, AA og cPKC, hvilket skaber en positiv feedback loop. Inducerede cPKC-phosphorylater AMPA-receptorer og fjernes til sidst fra den postsynaptiske membran via endocytose. Tidsskalaen er for denne proces er cirka 40 minutter. samlet set korrelerer størrelsen af LTD med AMPARPHOSPHORYLERING.

StriatumEdit

mekanismerne i LTD adskiller sig i striatumets to underregioner. LTD induceres ved kortikostriatal medium spiny neuronsynapser i dorsalstriatum ved hjælp af en højfrekvent stimulus kombineret med postsynaptisk depolarisering, coaktivering af dopamin D1-og D2-receptorer og gruppe i mGlu-receptorer, mangel på NMDA-receptoraktivering og endocannabinoidaktivering.

i den foreløbige bark af striatum er der etableret tre former eller LTD. Mekanismen for den første ligner CA1-LTD: en lavfrekvent stimulus inducerer LTD ved aktivering af NMDA-receptorer med postsynaptisk depolarisering og øget postsynaptisk calciumtilstrømning. Den anden initieres af en højfrekvent stimulus og voldgifteres af presynaptisk mglu-receptor 2 eller 3, hvilket resulterer i en langsigtet reduktion i involveringen af P/K-type calciumkanaler i glutamatfrigivelse. Den tredje form for LTD kræver endocannabinoider, aktivering af mglu-receptorer og gentagen stimulering af glutamatergiske fibre (13 HS i ti minutter), hvilket resulterer i et langsigtet fald i præsynaptisk glutamatfrigivelse. Det foreslås, at LTD i GABAergiske striatale neuroner fører til et langsigtet fald i hæmmende virkninger på de basale ganglier, der påvirker opbevaring af motoriske færdigheder.

visuel korteksedit

langvarig depression er også blevet observeret i synsbarken, og det foreslås at være involveret i okulær Dominans. Tilbagevendende lavfrekvent stimulering af lag IV i den visuelle bark eller det hvide stof i den visuelle bark forårsager LTD i lag III. i denne form for LTD resulterer lavfrekvent stimulering af en vej kun i LTD for det input, hvilket gør det homosynaptisk. Denne type LTD svarer til den, der findes i hippocampus, fordi den udløses af en lille stigning i postsynaptiske calciumioner og aktivering af phosphataser. LTD har også vist sig at forekomme på denne måde i lag II. en anden mekanisme er på arbejde i LTD, der forekommer i lag V. I lag v kræver LTD lavfrekvent stimulering, endocannabinoid signalering og aktivering af presynaptiske NR2B-holdige NMDA-receptorer.

det har vist sig, at parret pulsstimulering (PPS) inducerer en form for homosynaptic LTD i de overfladiske lag af synapsen, når synapsen udsættes for carbachol (CCh) og norepinephrin (NE).

størrelsen af denne LTD er sammenlignelig med den, der skyldes lavfrekvent stimulering, men med færre stimuleringsimpulser (40 PPS for 900 lavfrekvente stimuleringer). Det foreslås, at effekten af NE er at kontrollere forstærkningen af NMDA-receptorafhængig homosynaptic LTD. Ligesom noradrenalin foreslås acetylcholin at kontrollere gevinsten af NMDA-receptorafhængig homosynaptic LTD, men det er sandsynligvis også en promotor for yderligere LTD-mekanismer.

præfrontal korteksedit

neurotransmitteren serotonin er involveret i LTD-induktion i den præfrontale hjernebark (PFC). Serotoninsystemet i PFC spiller en vigtig rolle i reguleringen af kognition og følelser. Serotonin, i samarbejde med en gruppe i metabotrop glutamatreceptor (mGluR) agonist, Letter LTD induktion gennem forøgelse af AMPA receptor internalisering. Denne mekanisme ligger muligvis til grund for serotonins rolle i kontrollen af kognitive og følelsesmæssige processer, som synaptisk plasticitet i PFC-neuroner medierer.

Perirhinal korteksedit

beregningsmodeller forudsiger, at LTD skaber en gevinst i genkendelseshukommelseslagringskapacitet i forhold til LTP i perirhinalbarken, og denne forudsigelse bekræftes af neurotransmitterreceptorblokerende eksperimenter. Det foreslås, at der er flere hukommelsesmekanismer i perirhinalbarken. De nøjagtige mekanismer forstås ikke fuldstændigt, men stykker af mekanismerne er blevet dechiffreret. Undersøgelser tyder på, at en perirhinal Corpse LTD-mekanisme involverer NMDA-receptorer og gruppe i og II mGlu-receptorer 24 timer efter stimulus. Den anden LTD-mekanisme involverer acetylcholinreceptorer og kainatreceptorer på et meget tidligere tidspunkt, cirka 20 til 30 minutter efter stimulus.