af Charles H. O ‘ Connell, MD

introduktion

Metformin er et førstelinjemiddel til type 2-diabetes mellitus, der ofte bruges som monoterapi eller i kombination med orale diabetiske lægemidler. Det er medlem af biguanidklassen, og dets vigtigste tilsigtede virkning udtrykkes ved inhibering af hepatisk glukoneogenese. Derudover øger metformin insulinfølsomheden, forbedrer perifer glukoseudnyttelse og nedsætter glukoseoptagelsen i mave-tarmkanalen. Phenformin, et tidligere anvendt biguanid, som trukket tilbage fra markedet i 1970 ‘ erne på grund af dets tilknytning til adskillige tilfælde af mælkesyreacidose. Metformin bruges i øjeblikket i vid udstrækning til behandling af diabetes og er det mest almindeligt ordinerede biguanid på verdensplan. Den terapeutiske dosis af metformin varierer fra 850 mg til maksimalt 3000 mg dagligt og er typisk opdelt i to gange daglig dosering. Det bruges primært til behandling af diabetes, men er blevet brugt under andre tilstande forbundet med insulinresistens, såsom polycystisk ovariesyndrom. MALA er en sjælden, men velrapporteret hændelse, der forekommer med både terapeutisk brug og overdoseringstilstande.

Case præsentation

en 22-årig kvinde præsenterer til beredskabsafdelingen efter at være fundet sammen med en selvmordsbrev af sin familie. Hun blev anset for at have taget en ukendt, men stor mængde af sin mands metformin. Hun ankommer til ED næsten 10 timer efter indtagelse. Hun var ophidset, men fortrolig. Hun rapporterer at have kvalme og vage følelser af at være utilpas og er meget fortvivlet over tilstanden af hendes kritisk syge mand. Hun har nogle selvpåførte overfladiske flænger over hendes venstre forreste underarm. Hendes vitale opgaver ved ankomsten var: t 98,9 grader Fahrenheit, HR oprindeligt 140 bpm, som forbedrede sig til 110 bpm kort efter ankomst, BP 100/50, RR 22, O2 sad 98% på rumluft. Ved undersøgelse blev hun agiteret og rastløs, med bemærket takykardi og lunger var klare for auskultation med lidt hurtige vejrtrækninger. Hun er opmærksom og orienteret mod person, sted og tid uden stivhed eller klonus. Hun havde nogle selvpåførte, overfladiske, lineære lacerationer. Hjerte telemetri overvågning viste en smal kompleks sinus takykardi. Laboratorieanalyse af blod opsamlet kort efter ankomsten viste følgende blodgas: pH 7,16, pCO2 30 mmHg og bicarbonat på 15. Omfattende metabolisk panel var signifikant for et natrium på 144 mekv/L, chlorid på 105 mekv/L, bicarbonat 15 mekv/L og kreatinin på 1,2 mg/dL. Anion Gap blev beregnet til at være 24. Andre laboratorier omfatter: ethanol 105 mg / dL, lactat på 8.7 mmol/L (normalt interval 1-1, 8 mmol/L), acetaminophen-og salicylat-koncentrationer kunne ikke måles.

spørgsmål

1. under hvilke kliniske scenarier skal metforminforgiftning mistænkes?
2. hvilke laboratorietest kan være nyttige i håndteringen af metforminforgiftning?
3. Hvornår skal dialyse anvendes til behandling af metformin-associeret mælkesyreacidose (MALA)?

Epidemiologi

MALA er en sjælden, men potentielt dødelig komplikation forbundet med brugen af metformin. Forekomsten menes at være 2-9 tilfælde pr. 100.000 patienter om året. 20 gange mindre hyppigt med metformin end phenformin.

Patofysiologi

metformins nøjagtige mekanisme og rolle i indstillingen af MALA er et kontroversielt emne. Mekanismen til reduktion af hepatisk glukoneogenese skyldes inhibering af mitokondrie respiratorisk kæde kompleks i forårsager et fald i cellulær ATP-produktion. Glukoneogenese, en energisk kostbar proces, reduceres som følge af en nedsat energitilstand. Det er denne mitokondrielle svækkelse, der fører til en opbygning af mælkesyre, et substrat af stoppet glukoneogenese. Det er et meget almindeligt anvendt lægemiddel, men MALA er en ret sjælden klinisk enhed. Metformins rolle i udviklingen af mælkesyreacidose var ikke blevet fuldstændigt belyst og er yderligere kompliceret i litteraturen af mange rapporterede tilfælde af MALA uden forhøjede metforminkoncentrationer.

Metformin gennemgår ikke levermetabolisme og udskilles primært gennem nyresystemet uændret. Predisponerende tilstande, der fører til nyresvigt, er typisk forbundet med MALA. MALA bør sandsynligvis kategoriseres i separate enheder: 1) akutte overdoser forbundet med mælkesyreacidose 2) dem med underliggende årsager til metformin og laktatakkumulering og 3) dem med tilfældig mælkesyreacidose fra anden etiologi snarere end årsagssammenhæng fra metformin. MALA er ekstremt sjældne, når ordineret til en lav-risikogrupper mindre tilbøjelige til at udvikle laktatacidose og undgås i dem med alkoholisme, hjertesvigt og signifikant respiratorisk sygdom. En Cochrane-gennemgang konkluderede terapeutisk brug af metformin er ikke forbundet med en øget risiko for mælkesyreacidose, hvis der ikke er kontraindikationer. I modsætning til sulfonylurinstoffer er det typisk ikke forbundet med hypoglykæmi i forbindelse med overdosering eller forgiftning med undtagelse af sjældne kritisk syge tilfælde med systemisk cellulær dysfunktion.

kliniske manifestationer

MALA er potentielt dødelig, og identifikation er afgørende. Det kan være en vanskelig diagnose i indstillingen af begrænset historie. Typiske symptomer kan være temmelig nebulous og omfatter mavesmerter, kvalme, opkastning, utilpashed, myalgi og svimmelhed. Tachypnea i fysiologisk respons på metabolisk acidose kan være et tidligt tegn. Gastrointestinale bivirkninger er en almindelig bivirkning ved terapeutisk metforminbrug i fravær af mælkesyreose. I mere alvorlige tilfælde kan det forekomme med ændret mental status, koma, hypotension, hypotermi og respirationsinsufficiens.

MALA er ofte forbundet med nyreinsufficiens, så samtidige tilstande såsom sepsis, hjerteinsufficiens og hypovolæmi fra væsketab udfælder ofte MALA. Disse samtidige comorbiditeter og sygdom kan give en diagnostisk udfordring i evnen til at fastslå, om metformin er synderen eller bare en tilskuer i udviklingen alvorlig mælkesyreacidose.

diagnostik

den klassiske triade af MALA er nyresvigt, svær mælkesyreacidose og forhøjede metforminkoncentrationer. Imidlertid er metforminkoncentration ikke ofte en let opnåelig laboratorietest på de fleste hospitaler. Overdosering af Metformin kan også forekomme i fravær af nyresvigt, især ved akutte overdoser. Derfor er rettidig diagnose ofte baseret på kliniske manifestationer og afhængighed af surrogatmarkører i sammenhæng med klinisk historie for at stille diagnosen. Mælkesyreacidose defineres typisk som en pH-værdi mindre end 7,35 og blodlactat = 5 mmol/L. alvorlig mælkesyreacidose er bestemt ikke specifik for MALA og er forbundet med mange andre livstruende tilstande såsom iskæmisk tarm og sepsis samt andre toksiske eksponeringer såsom cyanid, kulilte, hydrogensulfid osv. Disse andre alternative diagnoser bør alle overvejes i forbindelse med svær mælkesyreacidose. Kreatinin vil ofte blive forhøjet som en markør for nyreinsufficiens, men kan være normal, især ved indstilling af akutte overdoser. Metforminkoncentrationsmåling skal opnås, når det er tilgængeligt, men resultater er sjældent tilgængelige rettidigt for at være nyttige til indledende behandling og klinisk behandling.

behandling

indledende behandling af MALA er stort set støttende og inkluderer supplerende ilt såvel som luftvejs-og ventilatorstøtte. Aktivt kul kan overvejes hos bevidste patienter, der præsenterer kort efter indtagelse. Intravenøs krystalloid bør initialt administreres for at genoplive hypotensive patienter. Patienter, der ikke reagerer på væskeadministration, skal gives vasopressorer. Natriumbicarbonat kan overvejes hos alvorligt acidemiske patienter, der er ildfaste over for andre understøttende foranstaltninger, men dets anvendelse og virkning er kontroversiel. Identifikation og behandling af underliggende forhold, der kan have bidraget til udviklingen af MALA, er af afgørende betydning. Det er klart, at ophør af metformin i forbindelse med nyreinsufficiens er en nøglefaktor i både forebyggelse og håndtering af MALA.Metformin er dialyserbart. Ekstra-legemlig fjernelse anbefales ved alvorlig metforminforgiftning. Nogle generelle anbefalinger til initiering af dialyse er som følger: 1) laktatkoncentration større end 20 mmol/L 2) pH mindre end eller lig med 7,0 3) chok 4) nedsat bevidsthedsniveau og 5) svigt i anden standard understøttende pleje. Intermitterende hæmodialyse er den første behandlingsmulighed, du vælger. Hypotension kan gøre hæmodialyse en udfordrende affære.

diskussion af sagsspørgsmål

1. under hvilke kliniske scenarier skal metforminforgiftning mistænkes?
   svar: Metforminforgiftning og MALA kan præsentere med en temmelig nebuløs klinisk præsentation. Identifikation af acidose og opnåelse af en klinisk historie med metformineksponering er væsentlige komponenter i diagnosen.
2. hvilke laboratorietests kan være nyttige i håndteringen af metforminforgiftning?
   svar: Metforminforgiftning og MALA kan præsentere klinisk på en uspecifik måde. Ændret mental status, mavesmerter, kvalme, opkastning, takypnø, hypotension hos en person, der tager metformin terapeutisk eller i overdosering, bør rejse mistanke om MALA. Identifikation af en uforklarlig mælkesyreacidose er ofte en første ledetråd. Patienter i behandling med metformin med et nyligt fald i nyrefunktionen er ofte den udløsende faktor for udviklingen af MALA. Serumkemipanel, mælkesyre og blodgas kan være nyttige til at etablere en formodet diagnose af metforminforgiftning, når den er korreleret med klinisk historie og manifestationer. Disse tests kan også være nyttige til overvågning af respons på terapi. Metforminkoncentrationer kan være nyttige til bekræftelse af diagnosen, men denne test er typisk ikke tilgængelig rettidigt til at guide kliniske beslutninger ved sengen.
3. Hvornår skal dialyse anvendes til behandling af MALA?
   svar: Metformin ryddes primært af nyrerne, og MALA præsenterer ofte i forbindelse med nyresvigt. Generelle retningslinjer for initiering af dialyse inkluderer tilstedeværelse af svær mælkesyreacidose med ph < 7, 0 eller lactat større end 20 mmol/L, chok, ændret mental status og svigt i anden understøttende behandling.

Case konklusion

patienten blev indlagt på intensivafdelingen og fik kraftigt hydreret med normal saltvand til behandling af hypotension med systolisk blodtryk i 80-90 ‘ erne mmHg natten over. Acidose og mælkesyreniveauer forsvandt i løbet af de næste 24 timer, og kreatininniveauerne forblev normale. Hun blev udskrevet på hospitalets dag 2 efter at være blevet ryddet af Psykiatrien.