Oversikt

• Immun checkpoint inhibitorer
• Hva ER PD-1 / PD-L1 pathway?
• rollen AV PD-1/PD-L1 i kreft
• Ved HJELP AV PD-1/PD-L1 og immunterapi
• Kombinasjonsimmunterapi

immun checkpoint inhibitorer

immunsystemet spiller en viktig rolle i å beskytte oss mot kreft.sykdom og rydding av kroppens Egne Usunne OG skrantende CELLER. T-cellene i immunsystemet har en kapasitet til å selektivt gjenkjenne og drepe patogener eller usunne celler, inkludert kreftceller, ved å orkestrere en koordinert immunrespons, inkludert medfødte og adaptive responser.

mange kontrollpunkter sikrer at immunsystemcellene ikke feilaktig ødelegger friske celler under en immunrespons (kjent som en autoimmun reaksjon). Kreftceller kan utnytte disse immun sjekkpunkter som en måte å unngå immun deteksjon og eliminering.

ved å blokkere immunkontrollproteiner, inkludert PD-1, PD-L1 og CTLA-4, med monoklonale antistoffer, kan immunsystemet overvinne kreftens evne til å motstå immunresponsene og stimulere kroppens egne mekanismer til å forbli effektive i sitt forsvar mot kreft.

Hva er pd-1/PD-L1-banen?

pd-1 (programmert celledød-1) reseptor uttrykkes på overflaten av aktiverte t-celler. Dens ligander, PD-L1 OG PD-L2, uttrykkes på overflaten av dendritiske celler eller makrofager. PD-1 og PD-L1/PD-L2 tilhører familien av immunkontrollproteiner som virker som co-hemmende faktorer som kan stoppe eller begrense utviklingen Av t-celleresponsen. Pd-1/PD-L1-interaksjonen sikrer at immunsystemet bare aktiveres på riktig tidspunkt for å minimere muligheten for kronisk autoimmun betennelse.

ROLLEN TIL PD-1 / PD-L1 i kreft

under normale forhold utfører immunsystemet en rekke trinn som fører til en anticancer immunrespons og kreftcelledød, kjent som kreftimmunitetssyklusen1:
1. Tumorceller produserer muterte antigener som fanges av dendritiske celler
2. De dendritiske cellene fyller T-cellen med tumorantigen og stimulerer aktiveringen av cytotoksiske t-celler
3. Aktiverte t-celler reiser deretter til svulsten og infiltrerer tumormiljøet
4. De aktiverte t-cellene gjenkjenner og binder seg til kreftcellene
5. De bundne effektor-t-cellene frigjør cytotoksiner, som induserer apoptose i sine målkreftceller

pd-1/PD-L1-banen representerer en adaptiv immunresistensmekanisme som utøves av tumorceller som respons på endogen immun antitumoraktivitet. PD-L1 er overuttrykt på tumorceller eller på ikke-transformerte celler i tumormikromiljøet2. Pd-L1 uttrykt på tumorcellene binder SEG TIL pd-1 reseptorer på de aktiverte T-cellene, noe som fører til hemming av cytotoksiske T-celler. Disse deaktiverte t-cellene forblir hemmet i tumorens mikromiljø.

ved bruk AV PD-1/PD-L1 og immunterapi

Brukes monoklonale antistoffterapier mot PD-1 og PD-L1 rutinemessig, inkludert: Nivolumab, et anti-PD – 1-legemiddel utviklet Av Bristol-Myers Squibb, som er godkjent for tidligere behandlet metastatisk melanom og ikke – småcellet lungekreft.

det er flere andre immunterapi alternativer som brukes eller i utvikling.

kombinasjonsimmunterapi

effektiviteten av immunkontrollkontrollblokaden med monoklonale antistoffer i kreftbehandling er bemerkelsesverdig, men ikke alle pasienter reagerer på en enkelt terapi. For å forbedre og utvide antitumoraktiviteten til immunkontrollkontrollhemming, er neste trinn å kombinere midler med synergistiske virkningsmekanismer. Et eksempel på dette er suksessen til kombinasjonen AV pd-1/PD-L1 hemming blokkering med komplementær sjekkpunkt hemmer CTLA-4 i melanom og ikke-småcellet lungekreft3.

Adoptiv t-celleterapi

Adoptiv t-celleterapi innebærer først å isolere tumorspesifikke T-celler fra pasienter og deretter utvide disse ex vivo. De tumorspesifikke t-cellene kan deretter infunderes i pasienter for å gi immunforsvaret muligheten til å overvelde gjenværende tumorceller.

T-celler kan høstes enten fra pasientens tumor (tumorinfiltrerende lymfocytter, TILs) eller perifert blod (perifere blodlymfocytter, PBLs). Tumorspesifisitet må induseres i PBLs enten gjennom antigenspesifikk ekspansjon eller genetisk engineering4. Etter utvidelse i kultur kan tumorspesifikke T-celler reinfuseres til kreftpasienten.

en annen type adoptivcelleterapi er BIL t-celleterapi, hvor T-celler er konstruert for å uttrykke kimære antigenreseptorer (Biler) som gjenkjenner kreftspesifikke antigener. Dette betyr at forskere kan prime cellene til å gjenkjenne og drepe tumorceller som ellers ville unnslippe immundeteksjon5.

BIL-t-celler og T-celler med konstruerte tumorspesifikke Tcr-er viser antitumoraktivitet i enkelte solide tumorer og hematologiske maligniteter1.

1. Chen, D. Og Mellman, I. Onkologi møter immunologi: kreft-immunitetssyklusen. Immunitet 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. blokkaden av immunkontrollpunkter i kreftimmunterapi. Nat Rev Kreft, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A., et al. (2017). Kombinasjonsimmunoterapi: et veikart. J Immunother Kreft, 5: 16 (2017).

4. Trueblood, K., et al. Adoptiv t-celle immunterapi for kreft. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.