introduktion

Aspergillus-arter er filamentøse svampe, der almindeligvis findes i jord, rådnende vegetation og frø og korn, hvor de trives som saprofytter. Aspergillus-arter kan lejlighedsvis være skadelige for mennesker . De fleste Aspergillus-arter findes i en lang række miljøer og underlag på jorden hele året . Kun få kendte arter betragtes som vigtige opportunistiske patogener hos mennesker .

polyfasisk taksonomi har haft stor indflydelse på artskoncepter i slægten Aspergillus. Slægten er opdelt i 22 forskellige sektioner; Aspergillus, Fumigati, Circumdati, Terrei, Nidulantes, Ornati, Varcupi, Candidi, restrikti, Usti, Flavipedes og Versicolores indeholder klinisk relevante arter (5). Selvom der er mere end 200 kendte arter i slægten, er kun et lille antal af dem forbundet med infektioner hos mennesker .

hos mennesker er Aspergillus fumigatus det mest almindelige og livstruende luftbårne opportunistiske svampepatogen, hvilket er særlig vigtigt blandt immunkompromitterede værter . Indånding af A. fumigatus sporer (conidia) i lungerne kan forårsage flere sygdomme, som afhænger af værtsens immunologiske status hos mennesker. Disse sygdomme inkluderer invasiv pulmonal aspergillose, aspergillom og forskellige former for overfølsomhedssygdomme såsom allergisk astma, overfølsomhed, pneumonitis og allergisk bronchopulmonal aspergillose (ABPA) .

der er betydelig bekymring med hensyn til de potentielle sundhedsresultater af eksponering for biologiske materialer, der findes i luften . Forme udgør en vigtig trussel mod menneskers sundhed; deres virkninger spænder fra moderate allergier og svær astma til spredte infektioner. Eksponering for skimmelsvampe indendørs betragtes typisk ikke som en specifik risikofaktor i etiologien af svampesygdomme, medmindre der er nogle særlige tilstande, der er essentielle for specifikke infektioner.

svampeinfektioner, der er særligt aggressive over for væv, er begrænset til immunkompromitterede individer (f.eks. Aspergillus arter er en allestedsnærværende skimmel i hjemmet og hospitalet miljøer. Indendørs planter repræsenterer et naturligt miljø for væksten af disse svampe ; der er dog kun få anbefalinger om at undgå kendte kilder til svampeproliferation (planter og blomster) indendørs steder.

flere undersøgelser har tidligere afsløret, at eksponering for indendørs, luftbårne svampe fra fugtbeskadigede bygninger kan resultere i skadelige helbredseffekter . Aspergillus er en af de veldokumenterede forme, der vides at forårsage sundhedsmæssige problemer. Forme som Aspergillus kan påvirke menneskers sundhed negativt baseret på toksicitet, allergi og infektion . Nogle arter af Aspergillus er kendt for at være i stand til at producere sekundære metabolitter eller mykotoksiner . Indånding af høje koncentrationer af blandet organisk støv, herunder mykotoksiner, flygtige organiske forbindelser (VOC ‘ er) og allergener (glucaner), er forbundet med sick building syndrome .

dette papir er en gennemgang af undersøgelser udført på Aspergillus arter i indendørs miljøer; disse arter viste sig at være erhvervsmæssige og folkesundhedsfarer over hele verden. Vi indledte vores søgning ved at gennemgå alle de engelske referencer offentliggjort i PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) i løbet af 1965-2015 ved hjælp af følgende nøgleord: “Aspergillus”, “indendørsmiljøer”, “allergi”, “erhvervsmæssig fare”, “flygtig organisk forbindelse” og “mykotoksin”. Efter at vi gennemgik denne indledende serie af rapporter, vi scannede individuelle referencer, der er anført i hver publikation for at finde yderligere sagsrapporter.

patogenicitet af Aspergillus

Mykotoksinproduktion

Aspergillus-arter udskiller adskillige sekundære metabolitter kendt som mykotoksiner i deres miljø . Mykotoksiner produceres under på hinanden følgende reaktioner via flere biokemisk enkle mellemprodukter fra den primære metabolisme af acetater, mevalonater, malonitter og nogle aminosyrer. Aspergillus producerer nogle af de mest kendte mykotoksiner, herunder aflatoksin, gliotoksin og ochratoksin A . Den sekundære metabolit gliotoksin har tiltrukket sig mest interesse for A. fumigatus på grund af dets potente immunsuppressive og cytocidale egenskaber og det faktum, at det let kan påvises under eksperimentel infektion og i sera fra patienter med aspergillose . Ikke desto mindre er de specifikke roller af andre toksiner i patogenesen af aspergillose veldefinerede.

Svampemetabolitter kan også forringe fagocytiske funktioner, der normalt ville ødelægge konidiale og hyphalformer. Gliotoksin reducerer adhærens og fagocytose af svampeelementer; aflatoksin påvirker fagocytose, intracellulær aflivning og spontan produktion af superilte. Komplementbinding og aktivering af bundne opsoniner, som normalt forbedrer fagocytose, påvirkes også af aflatoksin, hvilket gør svampeelementer mindre modtagelige for destruktion . I en anden undersøgelse, Niyo et al. brug af en kaninmodel viste, at T2-toksin nedsatte fagocytose af A. fumigatus conidia ved alveolære makrofager, hvorved sværhedsgraden af eksperimentel aspergillose øges. Khoufache et al. udstillet det verruculogen, et andet mykotoksin produceret af A. fumigatus, ændrede de elektrofysiologiske egenskaber hos humane og svinepitelceller, hvilket kunne bremse ciliær slag og beskadige epitelet for at påvirke kolonisering af A. fumigatus i luftvejene.

tilpasning til hvirveldyr værter

Aspergillus arter har alsidige funktioner, der gør det muligt for dem at overleve under forskellige miljøforhold; arten er et allestedsnærværende svampepatogen i en lang række værter, herunder mennesker og dyr . Aspergillus fumigatus conidia, i sammenligning med conidia af de fleste andre forme, er mere effektivt spredt i luften . Selv små luftstrømme kan sprede conidia på grund af deres bemærkelsesværdige hydrofobicitet. Disse luftbårne conidier er beskyttet mod ultraviolet bestråling i betragtning af tilstedeværelsen af melanin i deres cellevægge .

Aspergillus fumigatus kan isoleres fra en lang række miljøforhold ved en optimal temperatur på 37 liter C (område: 12-65 liter C) og pH på vækststeder mellem 2,1 og 8,8 . Termotolerance Letter svampens vækst ikke kun i forfaldne organiske stoffer (dets primære økologiske niche), men også inden for åndedrætsorganer fra pattedyr eller fugle. Aspergillus fumigatus findes almindeligvis i kompost, et dynamisk miljø, der gennemgår betydelige udsving i temperatur og intens mikrobiel aktivitet. Evnen til at trives i dette habitat har brug for et betydeligt niveau af termotolerance, som antages at bidrage til virulens . Disse egenskaber kan udvikles som reaktion på konkurrenter inden for organismens økologiske niche og afspejler sandsynligvis ikke specifikke tilpasninger til bekæmpelse af hvirveldyr vært forsvarsmekanismer.

derudover bekræfter tilstedeværelsen af forskellige glycosylhydrolaser, en gruppe ekstracellulære proteinaser i A. fumigatus-genomet , svampens evne til at vokse ved at nedbryde polysaccharider fra plantecellevægge og erhverve nitrogenkilder, der stilles til rådighed ved nedbrydning af proteinholdige substrater .

de fysiske egenskaber ved conidia gør det muligt for A. fumigatus at nå og klæbe til epitelet i luftvejene og distale dele af luftvejene mere effektivt end andre svampearter med lignende luftbårne sporer . Aspergillus fumigatus conidia er globose til subglobose med en størrelse (2-3, 5 liter), der er lille nok til at omgå mucociliær clearance og nå de nedre luftveje. Desuden bidrager tilstedeværelsen af melanin i konidialvæggen og stærkt negativt ladede sialinsyrerester til beskyttelse af A. fumigatus mod værtscelleresponser .

i lighed med mange andre infektionssygdomme er udviklingen af Aspergillus-infektioner afhængig af langvarige interaktioner mellem patogenet og værten. For at invadere dyrevæv er Aspergillus-arter afhængige af den koordinerede ekspression af en lang række gener involveret i svampevækst, herunder konidial spiring, cellevægssamling, termotolerance, næringsstofopsamling og modstandsdygtighed over for ugunstige tilstande såsom oksidativ stress. Forskellige typer stress blev observeret at forekomme under Aspergillus patogenese, som forårsager svamperesponser for at overvinde stress og kan være forbundet med øget virulens og svampepersistens .

Aspergillus allergener og allergier

svampe er en af de vigtigste og udbredte producenter af allergener. Det anslås, at næsten 50% af mennesker udvikler allergiske symptomer på svampe i løbet af deres levetid . Det skal dog bemærkes, at forme ikke er dominerende allergener, og at Udendørs svampe er vigtigere end de indendørs. De fleste menneskers allergiske reaktioner er begrænset til rhinitis og astma. For at reducere risikoen for progression eller intensivering af en allergi må svampe ikke få lov til at vokse i indendørs miljøer. Svampekolonisering i hjem, skoler eller kontorer skal opdages og udslettes, før fugt letter væksten af sådanne svampe .

i astma etiologi antages svampallergener at være mindre signifikante end støv, der findes i hjem; ikke desto mindre kan eliminering af svampe fra boligmiljøer forbedre astma. Undersøgelser har vist, at der er en sammenhæng mellem astmaforværring hos voksne og høje koncentrationer af indendørs Aspergillus spp. og deres allergener . Ifølge den eksisterende litteratur er antallet af svampekolonier i hjem, der yder sundhedsydelser til astmatiske børn, højere, især i børns senge og de værelser, hvor børn bruger det meste af deres tid .

ifølge den officielle hjemmeside for allergener (www.allergen.org), flere arter af Aspergillus, herunder A. fumigatus, A. niger, A. flavus og A. orysae, er allergiske. Til dato er 21 kendte og 25 forudsagte allergener af A. fumigatus blevet identificeret . To allergener, Asp fl18 og Asp fl 13, er blevet påvist i A. flavus og fire allergener er blevet identificeret for A. orysae: Asp lipase, Asp o lactase, Asp o 21 og Asp o 13 .

følsomhed over for Aspergillus er relateret til allergiske sygdomme . Aspergillus kan være en væsentlig kilde til interne allergener . I en undersøgelse foretaget af Jaakkola et al., specifik IgE til A. fumigatus var signifikant relateret til astma hos voksne . Flere undersøgelser viste, hvordan fugt og den observerbare vækst af svampe i huse kan skade sunde menneskelige åndedrætssystemer (49-51).

de ovennævnte undersøgelser afslørede et signifikant forhold mellem fugtigheden i boligmiljøer og væksten af svampe i indendørs miljøer, åndedrætsbesvær, astma og åndedrætssymptomer. Sværhedsgraden af astma og det gennemsnitlige antal symptomer bekræfter dets tilknytning til fugtindhold og svampevækst.

hos unge har følsomhed over for inhalerede allergener afsløret højere IgE-satser sammenlignet med miljømæssigt inhalerede allergener i de første leveår (50). Efter følsomhed over for katte-og hundehår er følsomhed over for støv i hjem i barndommen en vigtig betingelse i vestlige lande . Fordelingen og den medicinske betydning af følsomhed over for svampe er stadig ukendt blandt unge patienter.

følsomhed over for husstøv, åndedrætssymptomer i barndommen og mulige svampeallergener kan skyldes at bo i fugtige hjem . For nylig har forskere undersøgt forholdet mellem koncentrationen af luftbårne svampesporer og sundhedsresultater hos børn. Eksponering for bestemte typer svampe i indendørs miljøer om vinteren viser sig at være en risikofaktor for astma, atopi og åndedrætssymptomer hos børn .

unormale allergiske syndromer, såsom ABPA og allergisk svamperinosinusitis, og allergiske reaktioner på svampe i indendørs miljøer kan skyldes IgE eller IgG, som begge er forbundet med eksponering for svampe i indendørs miljøer, selvom svampe i indendørs miljøer ikke betragtes som risikofaktorer for disse tilstande .

svampe kan indeholde allergener, toksiner og lejlighedsvis infektiøse komponenter. det er kendt, at det stimulerer makrofager og neutrofiler, som udgør de strukturelle forbindelser i de fleste svampecellevægge. Disse forbindelser er effektive markører af overflader, der indeholder svampeklynger på støvede overflader . Svampeglucaner, især (1 lus3)-luseglucaner, er blevet rapporteret at spille en væsentlig rolle som inducere af kroniske lungesygdomme . Glucaner kan også være forbundet med tegn på ikke-specifik inflammation. Den vanduopløselige form af glucan forårsager et forsinket respons med hensyn til reducerede niveauer af makrofager og lymfocytter i lungevæggen .

Glucanniveauer over 1 ng / m3 forårsager symptomer som kronisk bronkitis, ledsmerter, kløende næse, tæthed i brystet og tyngde i hovedet . Thorn og Rylander foreslog, at glucan kunne bruges som markør til identifikation af luftvejsinflammationsrisiko . Beijer et al. fandt, at en respiratorisk udfordring til karrus–glucaner kan påvirke betændelse i respiratoriske celler, som kunne være relateret til langvarig udsættelse for svampe inde i huse. Svampe er allestedsnærværende, og eksponering for dem er uundgåelig; derfor kan eksponering for svampe direkte eller indirekte påvirke menneskers velbefindende.

ifølge en undersøgelse foretaget af Skoner kan eksponering for svampe hos følsomme mennesker føre til IgE-medieret næse-slimhindebetændelse og frigivelse af histamin. Langvarig udsættelse for svampe kan resultere i rhino kroniske symptomer, der ikke er primært allergiske, men forårsager irritation .

symptomerne på allergisk rhinitis, der ligner kroniske symptomer på næsen, er stort set forbundet med syge bygningssyndrom. Desuden kan svampe spille en rolle i sygdomsudviklingen, men denne skelnen kan være vanskelig at bevise. Selvom der er en generel opfattelse af, at forme producerer en række dårligt definerede allergener og antigener, har der været signifikant forbedring i at identificere vigtige allergener fra flere skimmelarter; over 25 allergener er rapporteret fra A. fumigatus alene .

de klonede allergener af Aspergillus, herunder varmechokproteiner, serin og ribosomale proteaser, enolaser og cytotoksiner Asp f1, har en bred vifte af biologiske funktioner. Asp f1, som er homolog med mitogillin og A-sarcinis, er et stort allergen af A. fumigatus med en molekylvægt på 18 kDa; cytotoksiske og ribonuklease virkninger udtrykkes af A. fumigatus og A. restrictus. Dette allergen findes ikke i sporer og udskilles voldsomt, da A. fumigatus spirer. 85% af A. Fumigatus-følsomme patienter producerer IgE-antistoffet mod Asp f1. Måling af IgG-anti-Asp f1-antistoffet kan bruges som en markør for A. fumigatus-kolonisering hos patienter med cystisk fibrose, ABPA og aspergillom . Asp f1 er også blevet anvendt til at vurdere T-cellereaktivitet hos ABPA-patienter.

flygtige organiske forbindelser

mikroorganismer producerer store mængder Flygtige mikrobielle organiske forbindelser (Mvoc ‘ er) inklusive alkoholer, aldehyder, ketoner, estere samt svovl-og salpetersyre. Mvoc ‘er betragtes i princippet som produkter af primær metabolisme under syntese af DNA’ er, aminosyrer og fedtsyrer. Selvom sondringen mellem primær og sekundær metabolisme ikke er klar, kan Mvoc ‘ er dannes i begge faser. Produkterne fra MVOCs afhænger stærkt af substratet og miljøforholdene; forskellige forbindelser, der definerer Mvoc ‘ er, kan have en ikke-mikrobiel oprindelse .

det antages, at svampe VOC ‘er (Fvoc’ er) kan forårsage hovedpine, manglende koncentration, uopmærksomhed og svimmelhed. Aspergillus versicolor er en af de største producenter af disse forbindelser. Nogle andre almindelige arter af Aspergillus, der vokser i indendørs miljøer, herunder A. fumigatus, A. sydovii, A. flavus og A. niger, producerer også FVOCs . Nogle mennesker som astmatikere kan reagere på lavere koncentrationer af Mvoc ‘ er sammenlignet med andre individer. epidemiologiske undersøgelser af Fvoc ‘er rapporterede et positivt forhold mellem Fvoc’ er i indendørs miljøer og astma eller allergi . Tidligere undersøgelser viste, at Flygtige metabolitter fundet i svampekulturer, såsom A. fumigater, kan påvises i åndedrættet hos patienter, der er koloniseret eller inficeret af svampe . Fra endnu, lidt videnskabelig opmærksomhed har været fokuseret på det diagnostiske potentiale for VOC ‘ er produceret af mikroorganismer, skønt disse mikroorganismer i vid udstrækning anvendes i naturen til kommunikation og som kemo-tiltrækningsmidler af planter og insekter; imidlertid er lugten af bakterier veldokumenteret af menneskelige observatører.

der kan være andre flygtige metabolitter produceret af A. fumigatus, som kan være klinisk nyttige. Ifølge de nuværende resultater kan Mvoc ‘ er være de bedste markører for overskydende fugt og mulig svampeforurening; deres virkninger på helbredet forbliver imidlertid uklare.