Imunoterapia oncológica e via de controlo PD-1/PD-L1
visão geral
- inibidores do ponto de controlo imunológico
- Qual é a via PD-1/PD-L1?
- O papel de PD-1/PD-L1 em câncer
- Usando PD-1/PD-L1 e imunoterapia
- Combinação imunoterapia
- Adotivos T terapia celular
Imunológico ponto de verificação inibidores
O sistema imunológico desempenha um papel importante para nos proteger de doenças e de limpeza do próprio corpo saudável e doente células. As células T do sistema imunológico têm a capacidade de reconhecer e matar seletivamente patógenos ou células insalubres, incluindo células cancerígenas, orquestrando uma resposta imunitária coordenada incluindo respostas inatas e adaptativas.
muitos pontos de controlo garantem que as células do sistema imunitário não destroem por engano células saudáveis durante uma resposta imunitária (conhecida como uma reacção auto-imune). As células cancerígenas podem explorar estes pontos de controlo imunológicos como forma de evitar a detecção e eliminação imunitárias.
bloqueando proteínas imunes de checkpoint, incluindo PD-1, PD-L1 e CTLA-4, com anticorpos monoclonais, o sistema imunológico pode superar a capacidade do câncer de resistir às respostas imunitárias e estimular os próprios mecanismos do organismo para permanecer eficaz em suas defesas contra o câncer.Qual é a via PD-1 / PD-L1?
o receptor PD-1 (morte celular programada-1) é expresso na superfície das células T activadas. Seus ligantes, PD-L1 e PD-L2, são expressos na superfície de células dendríticas ou macrófagos. PD – 1 e PD-L1/PD-L2 pertencem à família de proteínas do ponto de controlo imunológico que actuam como factores co-inibitórios que podem interromper ou limitar o desenvolvimento da resposta das células T. A interação PD-1 / PD-L1 garante que o sistema imunológico é ativado apenas no momento apropriado, a fim de minimizar a possibilidade de inflamação auto-imune crônica.
o papel da PD-1/PD-L1 no cancro
em condições normais, o sistema imunitário realiza uma série de etapas que levam a uma resposta imunitária anticancerosa e à morte de células cancerígenas, conhecidas como ciclo de imunidade cancerígena 1:
1. As células tumorais produzem antigénios mutantes que são capturados por células dendríticas
2. As células dendríticas primam a célula T com o antigénio tumoral e estimulam a activação das células T citotóxicas
3. Células T ativadas, em seguida, viajar para o tumor e infiltrar o ambiente tumoral
4. As células T ativadas reconhecem e se ligam às células cancerosas
5. As células efectoras ligadas libertam citotoxinas, que induzem apoptose nas suas células cancerígenas alvo
a via PD-1 / PD-L1 representa um mecanismo de resistência imunitária adaptável exercido pelas células tumorais em resposta à actividade imunológica endógena. A PD-L1 é sobreexpressionada em células tumorais ou em células não transformadas no microambiente tumoral 2. A PD-L1 expressa nas células tumorais liga-se aos receptores PD-1 nas células T activadas, o que conduz à inibição das células T citotóxicas. Estas células T desactivadas permanecem inibidas no microambiente tumoral.utilizando PD-1/PD-L1 e imunoterapia
monoclonal anticorpo therapies against PD – 1 and PD-L1 are being routinely used including:
- Nivolumab, um fármaco anti-PD-1 desenvolvido por Bristol-Myers Squibb, que é aprovado para o melanoma metastático e cancro do pulmão de células não pequenas previamente tratados. o Pembrolizumab, desenvolvido pela Merck, está aprovado para o melanoma metastático previamente tratado.
Existem várias outras opções de imunoterapia sendo usadas ou em desenvolvimento.
Combinação imunoterapia
A eficiência do sistema imunitário do ponto de verificação de bloqueio com anticorpos monoclonais no tratamento do câncer é notável, mas nem todos os pacientes respondem a uma única terapêutica. Para aumentar e ampliar a atividade anti-tumor da inibição do ponto de controle imunológico, o próximo passo é combinar agentes com mecanismos de ação sinérgicos. Um exemplo disso é o sucesso da combinação de bloqueio de inibição PD-1/PD-L1 com inibidor complementar do ponto de verificação CTLA-4 no melanoma e Cancer pulmonar de células não pequenas 3.
terapia de células T adoptiva
a terapia de células T adoptiva envolve o primeiro isolamento de células T específicas ao tumor de doentes e, em seguida, a expansão destas ex vivo. As células T específicas do tumor podem então ser perfundidas em pacientes para dar ao seu sistema imunológico a capacidade de sobrecarregar as células tumorais restantes.
as células T podem ser colhidas quer do tumor do doente (linfócitos infiltrados por tumor, TILs) quer do sangue periférico (linfócitos periféricos, PBLs). A especificidade tumoral deve ser induzida em Pls quer através da expansão específica do antigénio quer através da engenharia genética 4. Após a expansão na cultura, células T específicas do tumor podem ser reinfusadas no paciente de câncer.
outro tipo de terapia celular adotiva é a terapia celular CAR T, onde as células T são projetadas para expressar receptores de antígenos quiméricos (carros) que reconhecem antígenos específicos do câncer. Isso significa que os pesquisadores podem primar as células para reconhecer e matar células tumorais que de outra forma escapariam de deteção imunes5.
células CAR-T e células T com TCRs especificamente tumorais mostram atividade anti-tumoral em alguns tumores sólidos e malignas hematológicas1.1. Chen, D. e Mellman, I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Imunidade 39, 1-10 (2013).2. Pardoll, D. M. O bloqueio dos postos de controlo imunitários na imunoterapia contra o cancro. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).3. Ott, P. A., et al. (2017). Combination immunotherapy: a road map. J Immunother Cancer, 5: 16 (2017).4. Perica, K., et al. Imunoterapia de células T adoptivas para o cancro. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
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