Cytoreduktiv kirurgi er den bedste måde at påvirke overlevelsesresultater

baggrund

historisk set har cytoreduktiv eller debulking kirurgi været hjørnestenen i behandlingen af avanceret ovariecancer. Oprindeligt foreslået af Meigs i 1934, primær debulking kirurgi (PDS) har gentagne gange været forbundet med forbedret samlet overlevelse (OS). Denne tilgang er imidlertid genstand for meget debat. Nogle udbydere sætter spørgsmålstegn ved værdien af omfattende debulking kirurgi som det første skridt i behandlingen af avanceret ovariecancer og argumenterer i stedet for brugen af neoadjuvant kemoterapi (NACT). De eneste to offentliggjorte prospektive randomiserede undersøgelser, der sammenligner PDS og NACT, er European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 55971 trial og CHORUS trial. Disse har tjent som grundlaget for dem, der går ind for NACT-tilgangen.

EORTC 55971-undersøgelsen blev udført af Eortcs gynækologiske kræftgruppe og National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Fra 1998 til 2006 tilmeldte EORTC 55971 mere end 600 kvinder med voluminøs fase III eller IV avanceret kræft i æggestokkene. Efterforskerne rapporterede ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse (PFS) eller OS mellem de to behandlingsarme og konkluderede, at NACT med interval debulking kirurgi (IDS) ikke var ringere end og muligvis sikrere end PDS.CHORUS-forsøget, der tilmeldte og randomiserede over 550 kvinder med avanceret ovariecancer, understøttede disse resultater og konkluderede, at NACT/IDS gav sammenlignelig overlevelse og nedsat kirurgisk sygelighed sammenlignet med PDS.

i 2016 offentliggjorde Society of Gynecologic Oncology og American Society of Clinical Oncology retningslinjer for klinisk praksis for brugen af NACT i forbindelse med nydiagnosticeret avanceret ovariecancer. Inkluderet var en anbefaling om, at kvinder med resekterbar sygdom, der var egnet til PDS, kunne tilbydes enten NACT eller PDS. Denne anbefaling var i vid udstrækning baseret på konklusionerne fra de førnævnte randomiserede forsøg.

Vi hævder, at PDS er den bedste behandlingsmulighed for kvinder med resekterbar sygdom, der er medicinsk egnet til operation, og at NACT ikke svarer til PDS i denne population.

generaliserbarhed af EORTC-og KORFORSØG

Restsygdom

Ovariecancerkirurgi er forskellig fra andre kræftoperationer, idet målet er at resektere alle makroskopiske tumorimplantater snarere end at efterlade en mikroskopisk margin. I 1975 rapporterede Griffiths en sammenhæng mellem overlevelse og maksimal diameter af resterende sygdom efter PDS. Siden da har adskillige undersøgelser vist, at maksimal kirurgisk effekt, som demonstreret af mængden af resterende sygdom, er den eneste signifikante modificerbare prognostiske faktor (faktorer som alder, tumorkvalitet, Stadium osv. Resektabilitet var imidlertid ikke en del af de præoperative inklusionskriterier i hverken EORTC eller CHORUS-forsøget. Således blev kun 41% af patienterne efterladt med resterende sygdom på mindre end 1 cm (dvs.blev optimalt debulked). Dette betyder, at størstedelen af patienter, hvor PDS blev forsøgt, havde et suboptimalt kirurgisk resultat; selv de mest ivrige tilhængere af PDS ville indrømme, at suboptimal kirurgi ikke forbedrer overlevelsen. Rapporterede optimale cytoreduktionshastigheder i litteraturen spænder fra 15% til større end 85%. Centre, der har erfaring med cytoreduktiv kirurgi i æggestokkene, opnår normalt optimale resektionshastigheder på 75% eller derover. Disse resultater rejser to spørgsmål:

1) var de primære debulking operationer forsøgt i EORTC 55971 og kor forsøg svarende til dem, man ville finde i højvolumen, specialiserede, mere erfarne tertiære plejecentre?

2) var patientpopulationen skæv mod tilfælde, der var sværere at genoprette?

værdi af maksimal kirurgisk indsats

I EORTC-forsøget blev resterende tumor hyppigst dokumenteret på membranen, abdominal peritoneum og bækken. I sidste ende afhænger beslutningen om at debulke af kirurgens træning og ekspertise. Kirurgiske paradigmer er skiftet siden disse forsøg begyndte at rekruttere patienter for over et årti siden. Mange gynækologiske onkologer har bevæget sig mod mere omfattende og radikale operationer i et forsøg på at mindske resterende sygdom på tidspunktet for PDS. Debulking-operationer inkluderer nu mere omfattende øvre abdominale procedurer, såsom membranstripping og/eller resektion, splenektomi, distal pancreatektomi, delvis leverresektion, cholecystektomi og resektion af tumor fra porta hepatis. Disse omfattende procedurer kræver udnyttelse af alle de kirurgiske ressourcer på en institution. Patienten fortjener den behandling, der er nødvendig for sikkert at opnå maksimal cytoreduktion. Sikker resektion af diafragmatisk og peritoneal sygdom kan være uden for kapaciteten hos en generel gynækologisk eller gynækologisk onkologi kirurg; imidlertid, disse procedurer ligger godt inden for kapaciteten hos en hepatobiliær kirurg eller generel kirurgisk onkolog. Moderne tilgange, der forbedrer det kirurgiske armamentarium i avanceret kræft i æggestokkene, har resulteret i højere satser for fuldstændig brutto resektion og optimal resektion (resterende sygdom, der er 1 cm), og følgelig længere OS. Flere amerikanske og internationale undersøgelser har vist gennemførligheden og sikkerheden ved en mere radikal kirurgisk tilgang i specialcentre med sygelighed, dødelighed og tidspunktet for kemoterapi, der ikke er statistisk forskellig fra det, der ses med kirurgi begrænset til bækkenet.

overlevelse

mens randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) er guldstandarden til bestemmelse af den bedste behandlingsmulighed, er de ikke uden begrænsninger. Især kan resultaterne ikke generaliseres til populationer, der ikke er repræsenteret i undersøgelsen. RCT ‘ er repræsenterer normalt en meget tydelig delmængde af en befolkning. EORTC-og CHORUS-forsøgene er gode eksempler på dette potentiale for selektionsforstyrrelse.

PFS og OS for NACT-armene i EORTC-og CHORUS-forsøgene er i overensstemmelse med dem, der er beskrevet i andre NACT-studier; medianoverlevelsestiderne på 23 Til 30 måneder i PDS-armene er imidlertid dystre lave. Andre RCT ‘ er i denne population af primære kirurgiske modtagere rapporterer median overlevelsestider på 45 Til 66 måneder. Desuden viste en retrospektiv gennemgang af en identisk prøvepopulation af patienter behandlet i samme tidsperiode på Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en medianoverlevelse på 50 måneder for alle patienter behandlet med PDS, og en nyere publikation fra MSKCC rapporterede en medianoverlevelse på 72 måneder for alle patienter, der havde gennemgået PDS, uanset resterende sygdomsstatus (inklusive både dem, der havde optimal cytoreduktion og dem, der havde suboptimal reduktion). De store overlevelsesforskelle mellem EORTC 55971 og CHORUS og MSKCC-serien fører os til at udlede, at der kan have været en valgforstyrrelse i EORTC-og CHORUS-forsøgene. Der var sandsynligvis nogle unikke egenskaber hos de patienter, som udbyderne valgte at rekruttere og/eller dem, der var villige til at blive randomiseret. For eksempel var kvinderne i CHORUS-forsøget ældre, havde en højere andel af dårligt differentierede tumorer og havde en dårligere præstationsstatus end patienter i andre sammenlignelige undersøgelser. Desuden havde begge forsøg overraskende lave rekrutteringsrater. Den kortere end forventet median operative tid på 165 minutter i PDS-armen er også en indikation af det kirurgiske engagement, ekspertise og omfattende operative teams. På trods af inkluderingen af nogle meget høje volumencentre rekrutterede hver stor institution kun 1 til 2 patienter om året i gennemsnit. Hvem var disse patienter, og hvordan blev de resterende ikke-rekrutterede patienter håndteret? Vi kan ikke ekstrapolere data fra denne population af patienter, som måske allerede har haft en dårligere prognose sammenlignet med den gennemsnitlige patient med avanceret kræft i æggestokkene.

Kemoresistens

på tidspunktet for diagnose og påbegyndelse af behandlingen præsenterer en patient en tumor sammensat af både kemosensitive og kemoresistente celler. Kirurgisk debulking fjerner langt størstedelen af tumorceller af begge typer og reducerer mængden af celler, der spontant kan mutere til lægemiddelresistente fænotyper. NACT er i det væsentlige en form for “kemisk tumor debulking.”Men hvis kemoterapi er en patients første behandling, er der flere tumorceller til stede, og de har længere tid til at opbygge øget kemoresistens. Afbrydelse af kemoterapi ved at indføre IDS i midten af 6 til 8 cyklusser af kemoterapi kan også give tumorcellerne stadig til stede yderligere tid til at opbygge kemoresistens. Dette udgør en betydelig risiko, fordi næsten alle patienter, hvis sygdom gentager sig, til sidst udvikler kemoresistens, og 1 ud af 4 er til stede med platinresistent sygdom på tidspunktet for deres første gentagelse. Risikoen for at udvikle kemoresistens er højere hos patienter behandlet med NACT, selvom fuldstændig grov resektion opnås på tidspunktet for deres operation. Derudover er patienter, der er blevet behandlet med NACT, mindre tilbøjelige til at reagere på en platinkombination på tidspunktet for gentagelse.

patientvalg for NACT

satserne for NACTUDNYTTELSE i fase IIIC og IV sygdom er steget i løbet af det sidste årti. Dette er ikke nødvendigvis en dårlig ting, da PDS ikke er passende for enhver patient, der er diagnosticeret med avanceret kræft i æggestokkene. Det er dog bydende nødvendigt, at denne stigning i brugen af NACT forekommer i den passende patientpopulation. Målet er at personalisere medicinsk behandling, så hver patient får den bedste behandling for sin specifikke tumorbyrde-en, der vil give hende det længste OS og den højeste livskvalitet muligt. Data tyder på, at patienter over 75 år med dårlig ydeevne og ernæringsstatus, som ville kræve omfattende operation for at opnå optimal cytoreduktion, kan bedst betjenes af en neoadjuvant tilgang. Patienter, der ikke kan debulkes optimalt, behandles også bedst med NACT. For nylig, Makar et al offentliggjorde en analyse af fem fase III-forsøg, tre Cochrane-anmeldelser, og fire metaanalyser. Forfatterne foreslog stratificering af patienter med avanceret kræft i æggestokkene i fem kategorier baseret på mønstre for tumorspredning, respons på kemoterapi og prognose for bedre at bestemme, hvilke patienter der skal vælges til PDS, og hvilke til NACT. De konkluderede, at NACT kun foretrækkes i tilfælde, hvor hovedtumormassen er begrænset til den øvre del af maven og er forbundet med massive ascites eller tilstedeværelsen af miliær spredning og/eller massive mesenteriske metastaser, hvilket ville kræve flere tarmresektioner på tidspunktet for PDS. De bemærkede også, at NACT foretrækkes i fase IV ovariecancer med multiple intrahepatiske og/eller lungemetastaser eller med massiv ascites med miliær spredning. I 2014 suidan et al offentliggjorde en algoritme, der identificerede tre kliniske og seks radiologiske fund forbundet med en øget risiko for suboptimalt resultat på tidspunktet for PDS. Når den er valideret, kan denne algoritme vise sig at være et gavnligt værktøj til patientvalg. Laparoskopi til patienter med tvivlsom resektabilitet kan også være nyttig ved patientvalg. Det giver kirurgen mulighed for at vurdere bughulen og opsamle væv uden at udsætte patienten for morbiditeten ved en laparotomi, der ikke forbedrer overlevelsen.

konklusion

PDS efterfulgt af platinbaseret kemoterapi giver patienter med avanceret ovariecancer den bedste chance for den længste overlevelse. Hvis en patient er egnet til operation og har potentielt resekterbar sygdom, hun skal tilbydes PDS. NACT har sine fordele, men bør forbeholdes kvinder, der anses for upassende til kirurgisk behandling, eller som har præoperative eller laparoskopiske fund, der tyder på inoperabel sygdom.

da primære cytoreduktive operationer kan være komplekse, er præoperativ forberedelse afgørende. Dette kræver undertiden konsultation med generelle kirurger, kirurgiske onkologer, eller hepatobiliære kirurger, samt disse kollegers beredskab til at hjælpe, i tilfælde af at sygdom, der opstår ved PDS, er vanskelig eller umulig for den gynækologiske onkolog at fjerne. Denne type forberedelse kan være vanskelig på medicinske centre med mindre erfaring i disse typer operationer og kan påvirke udbyderens valg af NACT over PDS. Når det er muligt, bør patienter med avanceret ovariecancer behandles af erfarne gynækologiske onkologer ved specialiserede institutioner, der tilbyder den infrastrukturelle støtte, der er nødvendig for at imødekomme disse komplekse tilfælde. Som det står, er spørgsmålet om PDS vs NACT for avanceret ovariecancer endnu ikke løst korrekt. Det international Trial on Radical upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer (TRUST) rekrutterer i øjeblikket patienter til Centre med dokumenterede, robuste kirurgiske programmer med læger, der er villige til at randomisere alle kvalificerede deltagere. Forhåbentlig vil resultaterne fra denne undersøgelse bidrage til vores forståelse af dette problem. Indtil da skal vi stole på en sund klinisk vurdering for korrekt at vælge patienter til primær kirurgi eller primær kemoterapi.

finansiel oplysning:forfatterne har ingen væsentlig økonomisk interesse i eller andet forhold til producenten af et produkt eller en udbyder af en tjeneste, der er nævnt i denne artikel.

1. Meigs JV, Greenough RB. Tumorer af de kvindelige bækkenorganer. Er J Med Sci. 1935;189:430.

2. Eisenkop SM, Friedman RL, vil HJ. Komplet cytoreduktiv kirurgi er mulig og maksimerer overlevelse hos patienter med avanceret epithelial ovariecancer: en prospektiv undersøgelse. Gynecol Oncol. 1998;69:103-8.

3. Allen GD, Heints AP, Tou FV. En meta-analyse af resterende sygdom og overlevelse i fase III og IV kræft i æggestokkene. Eur J Gynaecol Oncol. 1995;16:349-56.

4. Han er en af de mest populære i verden. Overlevelseseffekt af maksimal cytoreduktiv kirurgi for avanceret ovariecarcinom i platintiden: en metaanalyse. J Clin Oncol. 2002;20:1248-59.

5. Vergote I, trop Kristian CG, amant f, et al. Neoadjuvant kemoterapi eller primær kirurgi i fase IIIC eller IV ovariecancer. N Engl J Med. 2010;363:943-53.

6. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primær kemoterapi versus primær kirurgi for nydiagnosticeret Fremskreden ovariecancer (CHORUS): et åbent, randomiseret, kontrolleret non-inferioritetsforsøg. Lancet. 2015;386:249-57.

7. Vergote I, Trope C, Amant F, et al. EORTC-GCG/NCIC-CTG randomiseret forsøg, der sammenligner primær debulkingkirurgi med neoadjuvant kemoterapi i fase IIIC-IV ovarie, æggeleder og peritoneal cancer (OVCA). Præsenteret på det 12. Biennale møde i International Gynecologic Cancer Society; 25. -28. oktober 2008; Bangkok. Abstr 1767.

8. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Kemoterapi eller forhåndskirurgi for nydiagnosticeret avanceret kræft i æggestokkene: resultater fra MRC CHORUS-forsøget. J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl): abstr 5500.

9. H. C., Bohlke K, Armstrong DK, et al. Neoadjuvant kemoterapi til nydiagnosticeret, avanceret kræft i æggestokkene: Society of Gynecologic Oncology og American Society of Clinical Oncology klinisk praksis retningslinje. J Clin Oncol. 2016;34:3460-73.

10. Griffiths CT. Kirurgisk resektion af tumormasse i den primære behandling af ovariecarcinom. Natl Kræft Inst Monogr. 1975;42:101-4.

11. Hoskins, McGuire, Brady MF, et al. Virkningen af diameteren af den største resterende sygdom på overlevelse efter primær cytoreduktiv kirurgi hos patienter med suboptimalt resterende epithelial ovariecarcinom. Er J Obstet Gynecol. 1994;170:974-80.

12. van Der Burg mig, van Lent M, Buyse M, et al. Effekten af debulking kirurgi efter induktionskemoterapi på prognosen i avanceret epithelial ovariecancer: Gynækologisk kræft kooperativ gruppe af Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft. N Engl J Med. 1995;332:629-34.

13. Aletti GD, Dundy SC, Gostout BS, et al. Aggressiv kirurgisk indsats og forbedret overlevelse i fremskredent stadium ovariecancer. Obstet Gynecol. 2006;107:77-85.

14. Chi DS, Eisenhauer EL, Sivanovic O, et al. Forbedret progressionsfri og samlet overlevelse i avanceret ovariecancer som et resultat af en ændring i kirurgisk paradigme. Gynecol Oncol. 2009;114:26-31.

15. du Bois A, Reuss a, Pujade-Lauraine E, et al. Rolle af kirurgisk resultat som prognostisk faktor i avanceret epithelial ovariecancer: en kombineret sonderende analyse af 3 prospektivt randomiserede fase 3 multicenterforsøg. Kræft. 2009;115:1234-44.

16. Vinter vi, Gl, Tian C, et al. Prognostiske faktorer for stadium III epithelial ovariecancer: en gynækologisk onkologisk Gruppestudie. J Clin Oncol. 2007;25:3621-7.

17. Eisenkop SM, Spirtos NM, Friedman RL, et al. Relative påvirkninger af tumorvolumen før operation og det cytoreduktive resultat på overlevelse for patienter med avanceret ovariecancer: en prospektiv undersøgelse. Gynecol Oncol. 2003;90:390-6.

18. Dauplat J, Le Bou Kurt ” dec G, Pomel C, Scherer C. Cytoreduktiv kirurgi til avancerede stadier af kræft i æggestokkene. Semin Surg Oncol. 2000;19:42-8.

19. O, Eisenhauer EL, et al. Virkningen af voluminøs øvre abdominal sygdom cephalad til det større omentum på kirurgisk resultat for fase IIIC epithelial ovarie, æggeleder, og primær peritoneal kræft. Gynecol Oncol. 2008;108:287-92.

20. Ren Y, Jiang R, Yin S, et al. Radikal kirurgi versus standardkirurgi til primær cytoreduktion af voluminøs fase IIIC og IV ovariecancer: observationsstudie. BMC kræft. 2015;15:583.

21. Angioli R, Plotti F, Aloisi A, et al. Påvirker omfattende operation i øvre del af maven under primær cytoreduktion på lang sigt livskvalitet? Int J Gynecol Kræft. 2013;23:442-7.

22. Barlin JN, lang KC, Tanner EJ, et al. Optimal (1 cm) men synlig restsygdom: er omfattende debulking berettiget? Gynecol Oncol. 2013;130:284-8.

23. Chi DS, Levinson KL, et al. Forekomsten af større komplikationer efter udførelsen af omfattende kirurgiske procedurer i øvre del af maven under primær cytoreduktion af avancerede æggestokkene, tubal, og peritoneal carcinomer. Gynecol Oncol. 2010;119:38-42.

24. Fanfani F, Fagotti A, Gallotta V, et al. Øvre abdominal kirurgi i avanceret og tilbagevendende ovariecancer: rolle af diafragmatisk kirurgi. Gynecol Oncol. 2010;116:497-501.

25. Kehoe SM, Eisenhauer EL, Chi DS. Øvre abdominale kirurgiske procedurer: levermobilisering og membran peritonektomi/resektion, splenektomi og distal pancreatektomi. Gynecol Oncol. 2008; 111: S51-S55.

26. Stritter RE, Chi DS. Platinbaseret neoadjuvant kemoterapi og interval kirurgisk cytoreduktion for avanceret ovariecancer: en metaanalyse. Gynecol Oncol. 2006;103:1070-6.

27. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase III-forsøg med kemoterapi med eller uden platinfølsom tilbagevendende epitelial ovarie, primær peritoneal eller æggeleder kræft. J Clin Oncol. 2012;30:2039-45.

28. Aghajanian C, Goff B, Nycum LR, et al. Endelig samlet overlevelses-og sikkerhedsanalyse af OCEANS, et fase 3-forsøg med kemoterapi med eller uden Bevar hos patienter med platinfølsom recidiverende ovariecancer. Gynecol Oncol. 2015;139:10-6.

29. Chi DS, Musa F, Dao F, et al. En analyse af patienter med voluminøst fremskredent stadium ovarie, tubal og peritoneal carcinom behandlet med primær debulking kirurgi (PDS) i en identisk tidsperiode som det randomiserede EORTC-NCIC-forsøg med PDS vs neoadjuvant kemoterapi (NACT). Gynecol Oncol. 2012;124:10-4.

30. Iasonos A, et al. Neoadjuvant kemoterapi og primær debulking kirurgi udnyttelse til avanceret stadium ovariecancer på et omfattende kræftcenter. Gynecol Oncol. 2016;140:436-42.

31. Fotopoulou C, Sehouli J, Aletti G, et al. Værdi af neoadjuvant kemoterapi til nydiagnosticeret avanceret ovariecancer: et europæisk perspektiv. J Clin Oncol. 2017;35:587-90.

32. Goldie JH, Coldman AJ. Den genetiske oprindelse af lægemiddelresistens i neoplasmer: implikationer for systemisk terapi. Kræft Res. 1984; 44: 3643-53.

33. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Viber B, et al. AURELIA open-label randomiseret fase III-forsøg. J Clin Oncol. 2014;32:1302-8.

34. Petrillo M, Ferrandina G, Fagotti A, et al. Timing og mønster for gentagelse hos ovariecancerpatienter med høj tumorformidling behandlet med primær debulking kirurgi versus neoadjuvant kemoterapi. Ann Surg Oncol. 2013;20:3955-60.

35. Rauh-Hain JA, Nitschmann CC, MJ, et al. Platinresistens efter neoadjuvant kemoterapi sammenlignet med primær kirurgi hos patienter med avanceret epithelial ovariecarcinom. Gynecol Oncol. 2013;129:63-8.

36. Da Costa AA, Valadares CV, Baiocchi G, et al. Neoadjuvant kemoterapi efterfulgt af interval debulking kirurgi og risikoen for platinresistens i epithelial ovariecancer. Ann Surg Oncol. 2015; 22 (suppl 3): S971-S978.

37. Melamed a, Hinchcliff EM, Clemmer JT, et al. Tendenser i brugen af neoadjuvant kemoterapi til avanceret ovariecancer i USA. Gynecol Oncol. 2016;143:236-40.

38. Makar AP, Troprius CG, Tummers p, et al. Avanceret ovariecancer: primær eller interval debulking? Fem kategorier af patienter i betragtning af resultaterne af randomiserede forsøg og tumorbiologi: primær debulking kirurgi og interval debulking kirurgi for avanceret ovariecancer. Onkolog. 2016;21:745-54.

39. Suidan RS, Ramires PT, Sarasohn DM, et al. Et prospektivt multicenter-forsøg, der evaluerer evnen til præoperativ computertomografiscanning og serum CA-125 til at forudsige suboptimal cytoreduktion ved primær debulkingoperation for avanceret kræft i æggestokkene, æggelederen og peritoneal. Gynecol Oncol. 2014;134:455-61.