på Advokatra får vi ofte spørgsmål om nøjagtigt, hvilke begivenheder der skal rapporteres til IRB. Vi forstår ,at” rapporterbare begivenheder “kan være vanskelige: nogle behandles specifikt i forordningerne; nogle er dækket af lovgivningsmæssige vejledningsdokumenter; og nogle overlades til at blive defineret af individuelle IRBs’ politikker. I denne blog, vi vil se på, hvad reglerne gør og ikke siger om IRB-rapporteringskrav, og hvordan Advokatra har adresseret nogle af de udefinerede “grå områder.”

i 2009 udgav FDA et vejledningsdokument om rapportering af bivirkninger til IRBs, som er beregnet til at” hjælpe forskningsmiljøet med at fortolke krav til indsendelse af rapporter om uventede problemer, herunder visse rapporter om bivirkninger ” til IRB.

til forskning udført under en IND, vejledningen siger:

• efterforskere skal straks rapportere “til sponsoren enhver negativ effekt, der med rimelighed kan betragtes som forårsaget af eller sandsynligvis forårsaget af lægemidlet. Hvis den negative virkning er alarmerende, skal efterforskeren straks rapportere den negative virkning ” (21 CFR 312.64).
• sponsorer er specifikt forpligtet til at underrette alle deltagende efterforskere (og FDA) i en skriftlig ind-sikkerhedsrapport om “enhver negativ oplevelse forbundet med brugen af lægemidlet, der er både alvorlig og uventet” og “ethvert fund fra test i forsøgsdyr, der antyder en betydelig risiko for mennesker” (21 CFR 312.32,).
  • og mere generelt er sponsorer forpligtet til at” holde hver deltagende efterforsker informeret om nye observationer opdaget af eller rapporteret til sponsoren om stoffet, især med hensyn til bivirkninger og sikker brug ” (21 CFR 312.55).
• efterforskere skal straks rapportere “til IRB… alle uventede problemer, der involverer risici for mennesker eller andre”, herunder bivirkninger, der bør betragtes som uventede problemer (21 CFR 56.108, 21 CFR 312.53 og 21 CFR 312.66).

så hvad betyder det i praksis?

• efterforskere rapporterer til sponsoren: enhver bivirkning, der er bestemt til at være forårsaget af (eller sandsynligvis forårsaget af) lægemidlet.
• sponsorer rapporterer til efterforskere og FDA: eventuelle bivirkninger forbundet med studiemedicinen, der er både alvorlige og uventede såvel som ethvert fund fra dyreforskning, der antyder en betydelig risiko for mennesker.
  • sponsorer bør også holde efterforskerne informeret om eventuelle nye observationer vedrørende stoffet, især bivirkninger og bekymringer om sikker brug.
• undersøgere rapporterer til IRB: Alle uventede problemer, der involverer risici for mennesker eller andre, herunder bivirkninger, der er uventede problemer.

udfordringen: bestemmelse af, hvilke bivirkninger der skal betragtes som uventede problemer, der berettiger indsendelse til IRB. Bortset fra nogle få alvorlige, usædvanlige bivirkninger, som normalt anses for at være stærkt relateret til lægemiddeleksponering (f.eks. Stevens Johnsons syndrom, leverskade, anafylaksi), opfylder enkelt/isolerede bivirkningsrapporter typisk ikke kriterierne for en UAP.FDA anfører i sine vejledningssikkerhedsrapporteringskrav til INDs og BA/BE-undersøgelser, at “FDA mener, at sponsoren er bedre positioneret end den enkelte efterforsker til at vurdere den samlede sikkerhed af undersøgelsesmedicinen, fordi sponsoren har adgang til alvorlige bivirkningsrapporter fra flere undersøgelsessteder og flere undersøgelser og er i stand til at samle og analysere disse rapporter. Desuden er sponsoren mere bekendt med lægemidlets virkningsmekanisme, klasseeffekter og anden information. Af disse grunde skal efterforskere straks rapportere enhver alvorlig bivirkning til sponsoren, uanset om efterforskeren anser begivenheden for at være lægemiddelrelateret (21 CFR 312.64).”

Hvad er et uventet Problem, der involverer risici for mennesker eller andre (UAP)?

et uventet problem eller UAP, som kun er defineret i FDA-vejledning, er:

• uventet (med hensyn til art, sværhedsgrad eller hyppighed) i betragtning af oplysningerne i forskningsrelaterede dokumenter og karakteristika for den fagpopulation, der undersøges;
• relateret eller muligvis relateret til deltagelse i forskningen; og
• antyder, at forskningen placerer emner eller andre i større risiko for skade end tidligere kendt eller anerkendt.

dette betyder en SAE, der forventes, som identificeret i undersøgelsesdokumentationen, men forekommer med større hyppighed eller sværhedsgrad, som bestemt af sponsorens vurdering, skal rapporteres til IRB som et uventet problem. Men SAE ‘ er, der er bestemt til at være uafhængige af undersøgelsen eller er direkte relateret til fagpopulationens sygdom, bør ikke forelægges IRB. Og for SAE ‘ er, hvor tilknytning endnu ikke er bestemt, og der kræves yderligere analyse, skal indsendelse til IRB kun ske, når det er fastslået, at SAE var relateret til testartiklen.FDA, “t er vigtigt at bemærke, at nogle hændelser, der ikke ville opfylde kriterierne for rapportering i en ind-sikkerhedsrapport, ville blive betragtet som uventede problemer, der involverer risiko for mennesker (f. eks. visse bivirkninger, der ikke kunne være forårsaget af undersøgelsesmedicinen, såsom begivenheder, der opstår før administration af testartikel som et resultat af en udvaskningsperiode eller på grund af en screeningsprocedure).”

SAE ‘ er, der forekommer på andre steder og leveres til hver efterforsker (som IND-sikkerhedsrapporter eller mistænkte uventede alvorlige bivirkninger), bør kun indsendes til IRB efter sponsorens vurdering af, at begivenheden(e) faktisk opfylder kriterierne for et uventet problem. For multisite undersøgelser, sponsor vil typisk rapportere et uventet problem på vegne af alle steder.

det er vigtigt at bemærke, at uventede problemer vil have konsekvenser for gennemførelsen af undersøgelsen, såsom en opdatering af protokollen (f.eks. yderligere sikkerhedsovervågning, opdateringer til inklusions – /eksklusionskriterier osv.), ændringer i ICF og / eller investigators brochure mv.

IRB skal straks underrettes om en UAP, men senest 2 uger eller 10 arbejdsdage fra identifikationstidspunktet.

på advarsel, når SAE ‘ er eller sikkerhedsrapporter, der ikke opfylder UAP-kriterierne, indsendes til IRB, modtager den indsendende part kun kvittering for modtagelse. Varen vil ikke blive gennemgået af IRB. Når disse varer indsendes af en sponsor eller CRO, er Advokatras standardproces at generere en kvittering for modtagelse til alle åbne sider, selvom sponsorer/CRO ‘ er kan fravælge denne proces.