mens sekundære infektioner med bakterielle, virale og andre patogener er velbeskrevne fænomener ved infektion, SARS, Mers og andre respiratoriske virussygdomme, er data vedrørende superinfektioner/coinfektioner ved covid-19 lungebetændelse begrænsede og stadig nye. Den relativt høje forekomst af alvorlig infektion og dødelighed i COVID-19 menes delvis på grund af sekundære infektioner sammen med mangel på naturlig immunitet og viral replikation i de nedre luftveje, der fører til alvorlig lungeskade og akut respiratorisk nødsyndrom. Især er der et ønske om at undgå invasive diagnostiske procedurer såsom bronkoskopi og radiologisk billeddannelse såsom computertomografi (CT) for at minimere aerosolgenererende procedurer og eksponering af sundhedsarbejdere. Dette har skabt en noget unik diagnostisk udfordring ved vurdering og håndtering af sekundære infektioner i denne population i forhold til andre respiratoriske virussygdomme.

Her giver vi en kort gennemgang af den aktuelle viden og erfaring vedrørende sekundære infektioner i COVID-19 for at hjælpe udbydere med at træffe kritiske behandlingsbeslutninger hos indlagte og/eller alvorligt syge patienter med SARS-CoV-2-infektion.

Vi leverer opdateringer, når nye data og klinisk erfaring bliver tilgængelige.

nøglepunkter

mens data er begrænsede, stadig nye og primært fra international erfaring, bemærker vi følgende tendenser:

• sekundære infektioner er angiveligt almindelige hos indlagte, alvorligt syge COVID-19 patienter, der omfatter mellem ~10% -30% af tilfældene med meget større hyppighed i ICU-indstillingen.
• patienter med alvorlig sygdom er meget mere tilbøjelige (10 gange) til at have bakterielle/svampe sekundære infektioner end virale (2 gange).
• ICU-patienter med langvarig sygdom / intubation har hyppigere påvisning af multidrugresistente Gram-negative patogener, hvilket sandsynligvis afspejler hospitalserhvervet infektion.
• coinfektioner i COVID-19, især med andre sæsonbestemte respiratoriske vira, er ekstremt almindelige og afspejles i seropositivitetsrater på op til 80% og PCR-positivitet på ~20%; Disse ser ikke ud til at være over baggrundsniveauerne af respiratoriske virusinfektioner hos ikke-COVID-19 patienter, der har åndedrætssymptomer.
• COVID-19 sygdom hos børn ser ud til at være mindre alvorlig, hvilket kan afspejle underliggende forskelle i immunologi eller biologi; ikke desto mindre kan op til 6% af pædiatriske tilfælde af COVID-19 være alvorlige / kritiske.

definitioner

ifølge CDC er en superinfektion en “infektion efter en tidligere infektion, især når den er forårsaget af mikroorganismer, der er resistente eller er blevet resistente over for de tidligere anvendte antibiotika”, mens en coinfektion er en infektion samtidig med den oprindelige infektion. Forskellen er tidsmæssig: coinfektioner forekommer samtidigt, mens superinfektioner udvikler sig efter den første infektion. Mens de to udtryk bruges om hverandre i medicinsk litteratur og klinisk praksis og måske eller måske ikke involverer de samme sæt patogener, er de faktisk forskellige kliniske enheder.

superinfektioner og coinfektioner er almindelige i respiratoriske virussygdomme.

undersøgelser har vist, at op til 65% af laboratoriebekræftede tilfælde af infektion kompliceres af bakterielle co/superinfektioner, hvor størstedelen ligger mellem 11% og 35% i en metaanalyse. Sekundære infektioner efter respiratoriske virussygdomme involverer oftest de nedre luftveje, hvor Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influensa og Staphylococcus aureus er de hyppigst rapporterede patogener.

superinfektioner og coinfektioner kan øge patogenesen, hvilket øger sygeligheden og dødeligheden af virusinfektioner.

faktisk blev størstedelen af dødsfald forbundet med den spanske influencepandemi i 1918 ikke antaget at være forårsaget af selve H1N1-virussen, men snarere af sekundær bakteriel lungebetændelse. Bakteriel superinfektion var også forbundet med den højere sygelighed og dødelighed set i løbet af 1957, 1968 og 2009. For eksempel blev bakterielle superinfektioner i 2009 identificeret i 29% -55% af dødsfaldene. Cytokinstorm eller hypercytokinæmi beskriver hyperaktivering af immunsystemet, der kan fremkaldes eller forværres af sekundære infektioner. Dette kan føre til ødelæggende og uoprettelig ødelæggelse af lungevæv, da proinflammatoriske cytokiner beskadiger alveolerne, små sække i lungerne, der er ansvarlige for gasudveksling og iltning.

superinfektioner og coinfektioner er udfordrende at diagnosticere

diagnose af sekundære bakterieinfektioner kræver typisk test af prøver opnået ved sputumekspektoration/induktion, nasopharyngeal/oropharyngeal vatpinde i luftvejene, bronkoskopi, thoracentese og / eller lungevævsbiopsi. Konventionelle diagnostiske tests har dårlig følsomhed ved identifikation af de etiologiske organismer, der er ansvarlige for luftvejsinfektioner. I en gennemgang af 5.025 tilfælde af samfundserhvervet bakteriel lungebetændelse fra FDA-optegnelser fra 1996-2007 havde kun 44,7% af tilfældene identificeret et patogen. Selv når konventionelle kulturbaserede metoder kombineres med nyere molekylære teknikker såsom multipleks PCR og urinantigen-test, forbliver 62% af indlagte patienter med lungebetændelse uden en mikrobiologisk diagnose .

foreløbige undersøgelser og anekdotiske beviser fra COVID-19-områder med høj byrde i udlandet antyder, at superinfektioner er almindelige, især i alvorlige tilfælde. En undersøgelse, der analyserede forudsigere for dødelighed blandt 150 COVID-19 tilfælde, rapporterede, at af 68 dødsfald havde 11/68 (16%) sekundære infektioner, skønt der ikke blev givet yderligere detaljer. I et andet studie med 41 patienter var sekundære infektioner (defineret som positiv respiratorisk eller blodkultur sammen med kompatibelt klinisk syndrom) en rapporteret komplikation hos 31% af ICU-patienterne og 10% af patienterne generelt. En kort rapport, der beskriver karakteristika ved 3,200 COVID-19-relaterede dødsfald fra adskillige regioner i Italien, rapporterede “superinfektion i 8,5%” af tilfældene, men der blev ikke givet yderligere detaljer.

en omfattende gennemgang af 221 patienter med SARS-cov-2 lungebetændelse indlagt på hospitalet i Hongnan, giver indsigtsfulde, men noget uklare oplysninger. I vores fortolkning blev 57/221 (25,8%) patienter rapporteret at have coinfektioner, som vi antager inkluderer sekundære infektioner, der var til stede ved indlæggelse. Størstedelen af disse var virale (57,9% eller 33/57) i modsætning til bakterielle (29,8% eller 17/57) eller svampe (12,3% eller 7/57) som vist i Figur 1. Nitten patienter (8,6%) udviklede angiveligt nosokomiale infektioner under indlæggelse. Serien omfattede 55 alvorlige / 166 ikke-alvorlige tilfælde. Især var patienter med alvorlig sygdom 10 gange mere tilbøjelige til at have superinfektioner med bakterier eller svampe end ikke-alvorlige tilfælde og dobbelt så sandsynligt at have virale superinfektioner.

især blandt COVID-19 ICU-tilfælde på hospitalet var der en høj rapporteret hyppighed af sekundære infektioner med carbapenem-resistent Acinetobacter baumannii, især blandt ICU-dødsfald (55,6% eller 5/9) versus ICU-patienter, der i sidste ende blev overført til afdelingen (17,4% eller 4/23). Et enkelt tilfælde af sekundær infektion med både A. baumannii og Klebsiella pneumoniae blev også rapporteret i en gennemgang af 99 patienter indlagt på hospitalet. Et lignende fund blev rapporteret i en lille serie på fem tilfælde indlagt på franske hospitaler, som alle var besøgende fra Kina, hvor et enkelt tilfælde af alvorlig sygdom med ARDS og multiorgansvigt voksede A. baumannii og Aspergillus flavus endotracheal kulturer. Mens prøvestørrelser var begrænsede, antyder disse fund nosokomial transmission af hospitalsorganismer hos kritisk syge ventilerede patienter og/eller endogen kolonisering med flora, der indeholder antimikrobiel resistens. Dette er i overensstemmelse med rapporter om stærkt multidrugresistente organismer, der cirkulerer i syd-og Sydøstasien. Udbydere, der er bekymrede over sekundære infektioner i alvorlige COVID-19-tilfælde, bør konsultere institutionelle antibiogrammer og/eller overveje lokal lægemiddelresistens og hospitalets epidemiologiske mønstre, når de vælger empiriske regimer, især rettet mod gram-negative, nosokomiale og/eller opportunistiske patogener.

nylige begrænsede observationer antyder, at coinfektioner hos COVID-19-patienter er hyppigere virale end bakterielle, og antallet af virale coinfektioner ved COVID-19-sygdom er i overensstemmelse med det, der ses med andre respiratoriske virussygdomme.

en undersøgelse af 30 COVID-19 patienter i Kingdao (Shandong-provinsen, det nordøstlige Kina) foreslog en høj andel af coinfektioner med andre respiratoriske patogener baseret på serum-IgM-antistofdetektion. Bemærk, at dette antistofpanel var begrænset til ni respiratoriske patogener (inklusive A/B, parainfluensvirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), og vinduet med IgM-positivitet med hensyn til hver af disse patogener blev ikke defineret, hvilket muligvis afspejler infektion i den nylige fortid. Forudsat disse begrænsninger viste 24 (80%) af disse patienter tegn på coinfektion med mindst et respiratorisk patogen; de mest almindeligt påviste co-patogener var influensa A (60%) og influensa B (53%) efterfulgt af M. pneumoniae (23%) og L. pneumophila (20%).

seneste data fra vores hospital i Stanford understøtter høje satser for coinfektion blandt COVID-19 patienter i det nordlige Californien. Ud af 1.217 prøver fra symptomatiske patienter fra flere steder i det nordlige Californien testet for SARS-CoV-2 og andre respiratoriske patogener:

• 116 (9,5%) testet positivt for SARS-CoV-2 og 1.101 (90,5%) testet negativt
• 318 (26,1%) var positive for andre respiratoriske vira ved multipleks PCR-test
• 24/116 (20.7%) af SARS-CoV-2-positive tilfælde havde en respiratorisk coinfektion sammenlignet med 294/1.101 (26, 7%) af SARS-CoV-2-negative tilfælde

statistisk set var der ingen forskel i antallet af respiratoriske coinfektioner,der sammenlignede SARS-CoV-2 og ikke-SARS-CoV-2 tilfælde.

i modsætning hertil bemærkede et brev, der beskriver klinisk erfaring i Shenjen (Guangdong-provinsen, det sydøstlige Kina), at i en gruppe på 186 symptomatiske patienter, der blev indlagt på Shenjen-hospitalet, testede 92 patienter positive for SARS-COV-2, og af disse blev kun 3,2% coinficeret med andre respiratoriske patogener bestemt ved multipleks PCR-test af respiratoriske prøver.

selvom det er vanskeligt at bestemme pålidelige coinfektionsestimater, har de fleste tilgængelige data konsekvent vist, at virale respiratoriske coinfektioner med SARS-CoV-2 er almindelige og er mere udbredte end bakterielle eller svampekoinfektioner, hvilket forventes i betragtning af størrelsen af co-cirkulerende sæsonbestemte respiratoriske patogener under den nuværende COVID-19-pandemi.

pædiatriske patienter

historisk set har børn været sårbare populationer under pandemier som f.eks H1N1 influens. Imidlertid antyder nye beviser, at børn har lavere satser på SARS-CoV-2-infektion og har tendens til at opleve mindre alvorlig sygdom, på trods af at de har høje frekvenser af luftvejsinfektioner. En undersøgelse af 20 indlagte pædiatriske patienter rapporterede, at 40% havde respiratoriske coinfektioner. Især var de mest almindelige patogener Mycoplasma (20%) efterfulgt af influensa B (10%) og influensa A, respiratorisk syncytialvirus og cytomegalovirus (hver 5%).

På trods af at de har høje respiratoriske coinfektioner, har børn med COVID-19 tendens til at opleve milde eller ingen symptomer. CDC rapporterede for nylig data fra 2.572 laboratoriebekræftede COVID-19 tilfælde hos børn <18 år og noterede sig lavere satser for symptomatisk sygdom sammenlignet med voksne (73% mod 93%) samt lavere hospitalsindlæggelse (5,7% mod 10%). Ikke desto mindre skal det understreges, at alvorlig og/eller kritisk sygdom stadig forekommer i denne aldersgruppe.

disse fund er i overensstemmelse med en undersøgelse af over 2.000 pædiatriske patienter fra flere regioner i Kina, herunder 731 laboratoriebekræftede tilfælde af SARS-CoV-2 og 1.412 mistænkte tilfælde, hvor over 90% af patienterne blev klassificeret som asymptomatiske, milde eller moderate sygdomme. Kun 6% af tilfældene blev anset for alvorlige eller kritiske sammenlignet med 19% af voksne tilfælde.

“der kan være en række grunde,” sagde Bonnie Maldonado, MD, professor i pædiatriske infektionssygdomme ved Stanford og formand for American Association of Pediatrics’ Committee on Infectious Diseases, med henvisning til hvorfor børn oplever mindre alvorlige symptomer. “Det er muligt, at receptoren for virussen muligvis ikke er i samme konfiguration hos børn som voksne. Det er muligt, at der bare var flere voksne, der blev testet, fordi det har været i fokus. Der har dog været andre undersøgelser af gravide kvinder og børn, der ikke havde så alvorlig sygdom.”

en anden potentiel forklaring er immunologisk, ifølge en kliniker ved Kinas nationale kliniske Forskningscenter for respiratoriske sygdomme. Det umodne immunsystem hos børn monteres muligvis ikke så robust eller alvorligt et svar på SARS-CoV-2-infektion som voksne. Dette fænomen kan efterligne primær Epstein-Barr-virusinfektion, som typisk forårsager dramatisk og langvarig sygdom (infektiøs mononukleose) hos ældre børn og unge voksne, men kun milde symptomer hos immunkompetente små børn.

vi vil sætte pris på, at du deler dine kommentarer og kliniske oplevelser/indtryk nedenfor.han er en af de mest kendte læger i verden, og han er en af de førende læger i verden. Sudeb Dalai, MD, ph. d., er en læge-videnskabsmand med speciale i infektionssygdomme ved Stanford og Palo Alto Medical Foundation, og fungerer som medicinsk direktør hos Karius, udvikle genombaseret diagnostik for infektionssygdomme.