Vi utförde en PubMed och EMBASE-sökning med termerna ”new daily persistent headache” och ”NDPH”. I vår granskning begränsade vi inkluderingskriterierna till papper på engelska som publicerades eller e-publicerades före februari 2018. Vi sökte också efter andra användbara källor i referenslistorna för de valda artiklarna. Efter att ha tagit bort dubbletter fanns det 255 artiklar. Ett hundra fyrtiofyra var relevanta för vår sökning. Efter screening titeln och abstrakt, 51 bedömdes i fulltext för behörighet och 40 studier ansågs berättigade till vår strukturerade granskning.

epidemiologi

NDPH anses vara en sällsynt sjukdom, men tills nyligen har det gjorts begränsade studier av dess epidemiologi (Tabell 1). Den första befolkningsbaserade studien av NDPH publicerades 1999 av Castillo et al. med hjälp av Silberstein-Lipton-kriterierna på 1883 personer från den allmänna befolkningen i Spanien fann de en 1-årig prevalens av NDPH på 0,1% (2 fall) .

i en studie från Norge av 30 000 personer från den allmänna befolkningen som använde de strängare ichd-II-kriterierna var 1-års prevalens av NDPH 0,03% i åldersgruppen 30-44 år . Eftersom den tredje versionen av ichd har bredare kriterier för NDPH är förekomsten av NDPH sannolikt högre.

studier i tertiära huvudvärkcentra har föreslagit att NDPH-prevalensen hos barn och ungdomar är högre än hos vuxna. Hos kroniska dagliga huvudvärkpatienter fann de NDPH-prevalens på 21-28% hos barn vs 1,7–10,8% hos vuxna patienter .

NDPH kan förekomma mer hos kvinnor än hos män. Enligt vissa studier var förhållandet mellan kvinnor och män 1,3–2,5:1, men två studier i Japan och Indien har visat förhållandet mellan kvinnor och män på 0,8:1 . Åldern för början varierar från 8 till 78 år. Medelåldern för debut hos vuxna är 32, 4 år hos kvinnor och 35, 8 år hos män och 14, 2 hos den pediatriska befolkningen . Den stora majoriteten av beskrivna NDPH-patienter (80-98%) är kaukasiska .

kliniska fynd

ny daglig ihållande huvudvärk uppvisar vanligtvis plötslig huvudvärk som börjar 1 dag och fortsätter utan remission. Individer med NDPH kan fastställa det exakta datumet deras huvudvärk började. Även om man erinrade om det exakta datumet för uppkomsten av huvudvärk var mycket varierande i tidigare studier (20-100%) och några studier nämnde inte ens något om det , enligt den nuvarande klassificeringen ICHD-3, är distinkt och tydligt ihågkommen debut nödvändig för diagnos . NDPH är mestadels bilateral på plats och kan förekomma var som helst i huvudet med mild till svår intensitet (måttlig intensitet i de flesta fall). Smärtan är konstant och saknar speciella karakteristiska egenskaper men i vissa har egenskaper hos migrän (inklusive ensidig smärta, pulserande kvalitet, försämring av fysisk aktivitet, fotofobi, fonofobi, illamående och kräkningar) .

NDPH utvecklas vanligtvis hos individer med ingen eller obetydlig tidigare huvudvärkhistoria. Patienter med tidigare episodisk huvudvärk utesluts emellertid inte från NDPH-diagnos om NDPH skiljer sig från tidigare huvudvärk och de beskriver inte ökande huvudvärkfrekvens före starten eller samband med överanvändning av läkemedel .

även om cirka 30-50% av patienterna i olika fallserier rapporterade en familjehistoria av ospecificerad huvudvärk, nämnde ingen av dem förekomsten av samma sjukdom hos andra familjemedlemmar .

comorbida symtom hos NDPH-patienter inkluderar sömnstörningar, yrsel, suddig syn, nackstivhet, koncentrationsproblem, sensoriska störningar som domningar eller stickningar, svimmelhet, slöhet och andra icke-specifika syndrom . Humörstörningar är betydligt vanligare i NDPH jämfört med friska försökspersoner. I en studie av psykiatrisk komorbiditet bland NDPH-patienter sågs allvarlig ångest hos 65,5% och allvarliga depressiva symtom hos 40% . Kliniska egenskaper hos NDPH-patienter från olika studier beskrivs i Tabell 2.

utlösande faktorer

flera tidigare studier visade att ett antal faktorer kan utlösa NDPH. Att känna igen de utfällande händelserna kan hjälpa till att förstå NDPH-patogenes. Rozen i 2016 tittade på utfällande händelser hos 97 NDPH-patienter i en huvudvärkspecialklinikpopulation. För både män och kvinnor kunde majoriteten (53%) inte känna igen en utlösande faktor. Utlösande händelser noterades hos 47% av patienterna med infektion och influensaliknande sjukdom som de vanligaste (22%), medan stressiga livshändelser noterades hos 9% av patienterna. I 9% utlöstes NDPH av kirurgiska ingrepp med intubation medan 7% hade någon ”annan” erkänd utlösare (tabell 3).

det fanns ingen signifikant skillnad mellan män och kvinnor i utlösande händelser eller för frekvens eller förekomst av någon av de utlösande faktorerna. Medelåldern för debut var signifikant högre i den postkirurgiska undergruppen (63,3 år) än vid poststressande livshändelse (28,1), ingen utfällande händelse (30,4) och efter infektion (31,8). Ingen signifikant skillnad rapporterades mellan patienter som hade en historia av migrän vs ingen migrän och bortsett från stressande livshändelse ökade förekomsten av tidigare migränhuvudvärk inte frekvensen av utfälld vs icke-utfälld NDPH .

i en studie av 40 pediatriska huvudvärkspatienter med NDPH noterades utfällande händelser hos 88%: febersjukdom hos 43%, före mindre huvudskada hos 23% och kranial eller extra kranial kirurgi hos 10% .

i de flesta efterföljande studier har infektion, stressande livshändelse och extrakraniellt kirurgiskt ingrepp beskrivits för att fälla ut NDPH. Andra rapporterade utlösande faktorer inkluderar tillbakadragande från SSRI, humant papillomvirus vaccination, menarche och postpartum tillstånd, hormon manipulation med progesteron, toxin och medicinering exponering, livmoderhalscancer massage behandling, enkel synkope attack och sköldkörtelsjukdomar . Ingen av dessa studier diskuterar huruvida diagnosen NDPH kan upprätthållas i närvaro av en utfällande händelse. Om huvudtrauma eller infektion fälls ut, skulle det vara mer lämpligt att få diagnosen ”huvudvärk tillskriven skada på huvudet” eller ”huvudvärk tillskriven infektion”.

patogenes

tyvärr har väldigt få studerat patogenesen av NDPH och vi vet fortfarande väldigt lite om det. En betydande del av NDPH-patienter beskriver att de upplevde infektion eller en influensaliknande sjukdom vid början av huvudvärk. Vissa författare har associerat NDPH till Epstein-Barr-virus (EBV) infektion. I en fallkontrollstudie visade Diaz-Mitoma att 84% (27) av 32 NDPH-patienter hade bevis på aktiv EBV-infektion jämfört med 25% i en könsmatchad kontrollgrupp . I en annan studie hade 23% (9) av 40 barn med NDPH positiv EBV-serologi . Li och Rozen testade EBV-titrar hos sju NDPH-patienter i sin serie och de märkte att fem av sju patienter hade positiva titrar mot EBV som tyder på tidigare EBV-infektion . Meineri et al. i ett fall identifierade inte 18 NDPH-patienter någon EBV-infektion, men de fann bevis på nyligen Herpes simplexvirus (HSV) infektion hos 42% (6 patienter) och Cytomegalovirus (CMV) hos 11% (2 patienter) . Andra föreningar har gjorts med Herpes zoster, Adenovirus, toxoplasmos, Salmonella, streptokockinfektion och urinvägsinfektioner i Escherichia coli .med tanke på att en viss procentandel av patienterna verkar utveckla NDPH efter en infektion, föreslog Rozen och Swidan att NDPH skulle kunna utvecklas som svar på frisättningen av proinflammatoriska cytokiner under ihållande systemisk eller CNS-inflammation och tittade på tumörnekrosfaktor alfa (TNF-Kubi) nivåer i cerebrospinalvätskan (CSF) och serum hos NDPH-patienter för att upptäcka om ökad nivå av proinflammatoriska cytokiner på grund av CNS-inflammation kan leda till NDPH-utveckling. Hos 19 av 20 NDPH-patienter från en inpatient huvudvärkenhet var TNF-Kubi-nivåerna höga i CSF-prover. Serumnivåerna av TNF-Kubi var dock normala hos de flesta patienter. Författarna föreslog sedan att i NDPH kan smärta bero på kronisk inflammation i centrala nervsystemet, cytokinproduktion och ihållande glialaktivering som uppstår som svar på utfällande händelser .

Rozen et al. noterade att deras NDPH-patienter hade egenskaper som liknar patienter med bindvävssjukdomar. De var tunna, långa, hade en lång hals och vid fysisk undersökning hade de slappa leder som tyder på underliggande cervikal ryggrad och systemisk ledhypermobilitet. Med Beightons score som ett screeningtest för gemensam hypermobilitet hos 12 NDPH-patienter avslöjade de att 11 hade hypermobilitet i livmoderhalsen och 10 hade utbredd gemensam hypermobilitet. Således föreslog de en möjlig roll för hypermobilitet i halskotpelaren i patogenesen av NDPH .

i en annan studie hade alla 9 postkirurgiska NDPH-fall i Rozens material endotrakeal intubation. Således föreslog han ett cervikogent ursprung till deras huvudvärk orsakad av cervikal hyperextension under nackpositionering för intubation .

i balans verkar det som om de flesta föreslagna patogena mekanismerna är något spekulativa. Infektioner är enormt vanliga i den allmänna befolkningen och det är bara ett litet antal som får NDPH efter infektioner. Den föreslagna intratekala inflammationen var ingen kontrollerad studie och det har inte funnits någon annan indikation på inflammation hos dessa patienter. Mild huvudtrauma kan inte räknas som en orsak till NDPH eftersom det måste diagnostiseras som huvudvärk som tillskrivs skada på huvudet. Således förblir NDPH gåtfull och behöver ytterligare kontrollerade studier av dess mekanism.

diagnos av NDPH

diagnosen av NDPH är baserad på en typisk historia och vanligtvis är de neurologiska och allmänna undersöknings-och neuroimagingstudierna obemärkliga. Rozen studerade retroaktivt Mr-fynd i hjärnan hos 97 primära NDPH-patienter. Enligt denna studie verkar avvikelser i vit substans eller infarktliknande lesioner inte förekomma i detta tillstånd, såvida det inte finns medföljande kardiovaskulära eller cerebrovaskulära riskfaktorer. Icke desto mindre är neuroimaging-studie nödvändig för att utesluta flera hjärnstörningar, särskilt spontan CSF-läcka och cerebral venös sinustrombos som kan efterlikna NDPH (Tabell 4). En gadoliniumförstärkt MR i hjärnan med MR venografi rekommenderas till alla patienter. Om det finns några tvivel om förekomsten av aneurysmer eller arteriella dissektioner, är intrakraniell och extrakraniell MR-eller CT-angiografi motiverad . En ländryggspunktur med CSF-manometri kan indikeras, särskilt i behandlingsresistenta fall. Enligt European Headache Federation consensus om undersökning för primära huvudvärkstörningar kan virala titrar för Epstein Barr-virus vara fördelaktiga hos utvalda patienter. Rozen föreslog emellertid att alla patienter med NDPH skulle ha virustitrar ritade (IgG, IgM) för Epstein Barr-virus, cytomegalovirus, humant herpesvirus typ 6 och parvovirus .

behandling

NDPH är känd som en av de mest behandlingsrefraktära primära huvudvärkstyperna. Det har hittills bara gjorts några studier som granskar NDPH-behandling och det finns ingen specifik väldefinierad strategi för dess behandling i avsaknad av dubbelblinda kontrollerade studier. I klinisk praxis behandlar de flesta huvudvärkspecialister NDPH baserat på den framträdande huvudvärkfenotypen, vare sig migrerande eller spänningstyp. Men även aggressiva behandlingar är vanligtvis ineffektiva eller endast delvis effektiva. NDPH-patienter är därför benägna att överanvända mediciner. Några behandlingsregimer för NDPH har studerats i litteraturen:

metylprednisolon

i en studie observerade Prakash och Shah behandlingssvar på en kurs på 5 dagar högdos metylprednisolon hos 9 postinfektiösa NDPH-patienter. Sex av dem fick också orala steroider i 2-3 veckor efter intravenös metylprednisolon. Alla patienter rapporterade förbättring. Sju hade nästan full återhämtning inom 2 veckor, medan i två andra patienter fullständig smärtlindring inträffade inom 1,5 till 2 månader efter påbörjad behandling . Svagheten i denna studie är att 5 av 9 patienter behandlades bara några veckor efter huvudvärken började medan ichd-diagnostiska kriterier krävde minst 3 månaders huvudvärk för NDPH-diagnos. Således kan behandling med högdos IV kortikosteroider inte vara lika gynnsam i vissa klassiska fall som uppfyller ichd-3 diagnostiska kriterier.

Tetracyklinderivat

doxycyklin är ett läkemedel som är erkänt för att hämma TNF-Kubi. I en liten, öppen studie rapporterad i ett abstrakt av Rozen fick fyra behandlingsrefraktära NDPH-patienter med höga TNF-megapixelnivåer i CSF 100 mg doxycyklin två gånger dagligen i 3 månader. Tre patienter rapporterade att deras huvudvärk hade utfällts av en infektion. Alla patienter förbättrades inom 3 månader efter initiering av doxycyklin. Fullständig lindring av smärtan inträffade hos två NDPH-patienter som hade de högsta CSF-TNF-megapixelnivåerna, medan en patienter rapporterade 80% minskning av smärtintensiteten och en upplevde mer än 50% minskning av frekvensen av allvarliga huvudvärksepisoder med mindre minskning av svårighetsgraden av daglig huvudvärk.

Rozen, har beskrivit några effekter för montelukast (10 mg två gånger dagligen) när det tillsätts till doxycyklin eller minocyklin för att behandla NDPH. Det finns emellertid inga bevis i litteraturen för att stödja användning av montelukast vid behandling av NDPH .

topiramat och gabapentin

Rozen presenterade 5 NDPH-patienter i ett abstrakt med gynnsamt svar på antingen gabapentin eller topiramat men återigen stöder inga goda vetenskapliga bevis att använda dessa läkemedel för behandling av NDPH .

mexiletin

Marmura et al. i en retrospektiv studie rapporterades patienter med refraktär kronisk daglig huvudvärk inklusive 3 NDPH-patienter som hade behandlats med mexiletin. Alla 3 NDPH-fall rapporterade minskning av smärtintensitet, medan endast en hade minskad huvudvärkfrekvens. Allvarliga biverkningar rapporterades under behandlingen .

nervblockad

Robbins et al. utförda nervblock i smärtsamma områden med 0,5% bupivakain hos 23 NDPH-patienter. Det gav 60% akut svar, vilket överensstämde med minst en dags minskning av smärtintensiteten hos patienter med NDPH .

i en retrospektiv granskning, Hascalovici et al. rapporterat behandlingssvar på 67% med perifer nervblockad hos 3 NDPH-patienter. De ansåg nervblockad som en säker och effektiv strategi för att behandla äldre NDPH-patienter .

Puledda et al. rapporterade att förbättring sågs hos 13 av 22 (59%) barn och ungdomar med NDPH som fick större occipital nervblockering med 1% lidokain och metylprednisolon .

Onabotulinumtoxin typ A (BTX)

i en fallrapport behandlade Spears en 67-årig NDPH-patient med 3 omgångar BTX-injektion. Han rapporterade 8-12 veckors absoluta smärtfria perioder efter varje behandling .Trucco och Ruiz rapporterade en 19-årig kvinna med eldfast NDPH som hade partiell lättnad efter den första injektionen av BTX och nästan fullständigt svar efter den tredje cykeln .

Tsakadze och Wilson rapporterade smärtlindring på 75% hos en och 100% hos en patient med behandlingsrefraktär NDPH som behandlades med BTX-injektion var 3: e månad .

intravenöst lidokain

Marmura et al. i en retrospektiv studie, studerade 68 svårbehandlade fall med kronisk daglig huvudvärk inklusive 12 NDPH patienter behandlades med IV lidokain. 25,4% av patienterna uppvisade ett fullständigt svar och 57,1% uppvisade partiellt svar. De föreslog att patienter med NDPH kan dra nytta av IV lidokainbehandling .

Akbar rapporterade en 16-årig pojke diagnostiserad som NDPH som var eldfast mot flera aggressiva inpatientterapier. Han behandlades med IV lidokaininfusion och rapporterade att huvudvärken helt löstes i 2 veckor och svårighetsgrad och frekvens minskade i nästan 3 månader .

intravenöst dihydroergotamin (IV DHE)

Nagy et al. studerade effekten av IV DHE vid behandling av eldfasta primära huvudvärkstörningar. Två av 11 NDPH-fall i sin studie rapporterade endast mild nytta av dhe-terapi. Båda hade migranösa egenskaper. Således föreslog de att i motsats till effekten av IV DHE i kronisk migrän är resultatet för behandling av NDPH med IV DHE särskilt de med icke-migranösa egenskaper mindre uppmuntrande .

intravenös ketamin

i en retrospektiv studie, Pomeroy et al. behandlade 14 NDPH-patienter som tidigare hade misslyckats aggressiva behandlingar med en subanestetisk dos ketamininfusion. Akut respons sågs hos 8 (57,1%) NDPH-patienter som fick ketamin, medan hälften av dem rapporterade ihållande effekt av det. Eftersom det tolereras väl kan en prövning av ketamin anses vara rimlig i eldfasta NDPH-fall .

osteopatisk manipulationsbehandling

Alexander rapporterade en 15-årig tjej med NDPH som hade smärtlindring efter osteopatisk manipulationsbehandling. Han föreslog att osteopatisk manipuleringsbehandling kan vara till hjälp i behandlingsresistenta NDPH-fall .

Nimodipin

Rozen et al. presenterade en 46-årig kvinna med NDPH började som thunderclap huvudvärk följt av 13 månaders daglig huvudvärk från början tillsammans med acalculia. Alla symtom löstes snabbt och fullständigt med nimodipin 30 mg administrerat två gånger dagligen. Han föreslog detta fall som en distinkt subtyp av NDPH orsakad av kontinuerlig vasospasm i hjärnartären på grund av snabb ökning av CSF TNF-Kubi-nivåer. Detta är den enda rapporten om effekt av nimodipin i NDPH .

kombination av olika läkemedel

Prakash et al. behandlade 37 NDPH-patienter med kombinationsbehandling av IV-metylprednisolon, IV-natriumvalproat, antidepressivt medel (amitriptylin eller dothiepin) och naproxen i minst 3-6 månader. Efter en medianuppföljning på 9 månader var det kliniska svaret ” utmärkt ”(ingen eller mindre än 1 Huvudvärk per månad) hos 37% och” bra ” (50% minskning av huvudvärkfrekvens eller dagar per månad) hos 30% av NDPH-patienterna .Sammanfattningsvis är ketamininfusion, onabotulinumtoxin Typ A, intravenös (IV) lidokain, IV metylprednisolon och nervblockad möjliga behandlingsalternativ för patienter som inte svarar på vanliga profylaktiska läkemedel.

några rapporter har föreslagit ett bättre svar när adekvat behandling av NDPH administreras tidigt under sjukdomsförloppet (inom 3-12 månader efter NDPH-början) . Denna förening har dock inte fastställts i alla studier .

prognos

enligt ichd-3-klassificeringen har NDPH två undertyper: en självbegränsande form, som vanligtvis löser sig inom några månader och en eldfast form, som är resistent mot aggressiv behandling .

NDPH prognos ansågs ursprungligen vara godartad. I den ursprungliga rapporten från NDPH fann Vanast att 78% av NDPH-patienterna var smärtfria utan behandling inom 24 månader . I en senare serie av 18 NDPH-patienter var 66% huvudvärkfria med 24 månader . I efterföljande studier och i klinisk praxis är det dock mer troligt att NDPH kvarstår i många år och är eldfast mot behandling. I en studie av 56 NDPH-patienter av Li och Rozen var varaktigheten av huvudvärk vid studiestart minst 6 månader hos alla patienter. Många patienter i sin serie hade NDPH i mer än 5 år och i några varade huvudvärk i mer än 10 år . I en serie av 30 NDPH-patienter från Japan var den genomsnittliga varaktigheten av huvudvärk vid studiestart 3, 3 år, från 3 månader till 27 år . Robbins et al. i en retrospektiv kartgranskning studerade den kliniska och prognostiska kursen hos 71 NDPH-patienter. I 76% var huvudvärk kontinuerlig utan remission från början grupperad som bestående underform. Medianvaraktigheten av huvudvärk var längre hos ihållande NDPH-patienter med migränfunktioner (31 månader) än de som hade egenskaper som huvudvärk av spänningstyp (18 månader). I 15.5%, patienter beskrev fullständig eller partiell remission med huvudvärk som inte inträffade mer än 4 dagar per månad i minst 3 månader (remitting subform) och 8, 5% i sin serie upplevde ihållande huvudvärk i samband med remissionsperioder (relapsing-remittering subform). Medianvaraktigheten för det förlöpande underformuläret var 21 månader och i den förlöpande förlöpande undergruppen var medianvaraktigheten före den första remissionen 5,5 månader. De kombinerade remitting och relapsing-remitterande underformer och föreslog ytterligare klassificering av NDPH-patienter i två prognostiska underformer: bestående underform och nonpersisting underform. Patienter i den bestående undergruppen var mer benägna att vara av vit ras och ha historia av ångest eller depression. Medianåldern för debut var äldre för män i den bestående underformen (28 mot 16 år) och för kvinnor i den icke-bestående underformen (34 mot 24 år). Ingen signifikant skillnad noterades bland de prognostiska underformerna i de flesta aspekter inklusive huvudvärkfunktioner, utlösande händelser, tidigare huvudvärk, familjehistoria, debut och behandlingsaspekter . Enligt litteraturen är det inte möjligt att differentiera båda subtyperna kliniskt och det är oklart om det finns någon tidslinje för att differentiera självbegränsande till eldfast subtyp. I Robbins serie upplevde över hälften av NDPH-patienterna med bestående underform kontinuerlig daglig huvudvärk i 24 månader eller längre. Bland patienter med remitterande subform inträffade remission inom 24 månader hos 63, 3% och alla patienter i den återfallande remitterande undergruppen, remitterade för första gången inom 24 månader . Långsiktig prognos för ihållande NDPH är fortfarande okänd.