kardiovaskulær sygdom er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed hos diabetespatienter. Det er længe blevet fastslået, at diabetes øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme betydeligt, idet diabetiske mænd er to gange mere tilbøjelige til at lide af kongestiv hjertesvigt (CHF) end ikke-diabetiske individer, og diabetiske kvinder er fem gange mere tilbøjelige til at udvikle CHF . Faktisk er 68% af dødsfaldene hos type 2 diabetespatienter forårsaget af hjertekomplikationer . Interessant nok udvikler en delmængde af diabetespatienter venstre ventrikulær dysfunktion i fravær af koronararteriesygdom, hypertension eller vaskulær sygdom. Denne observation, først foretaget af Rubler et al. i 1972, er nu kendt som diabetisk kardiomyopati . I øjeblikket er diabetisk kardiomyopati defineret som ventrikulær dysfunktion, der forekommer uafhængigt af hypertension eller myokardisk iskæmi hos diabetespatienter. Det er dog vigtigt at bemærke, at diabetisk kardiomyopati sjældent eksisterer uden disse træk, og at tilstedeværelsen af disse comorbiditeter spiller en rolle i at forbedre komplikationerne forbundet med sygdommen.

mens diabetisk kardiomyopati nu anerkendes som en klinisk særskilt enhed, er mekanismerne bag dens patogenese stadig dårligt forstået. I denne gennemgang vil vi se på beviser for, hvordan diabetesinduceret endotel dysfunktion medierer hjertedysfunktion. Specifikt vil vi fokusere på de hyperglykæmi-inducerede ændringer, der forekommer i det vaskulære endotel under diabetes, og hvordan disse ændringer kan bidrage til udviklingen af diabetisk kardiomyopati. Flere potentielle mekanismer, der er blevet impliceret i endotel dysfunktion i diabetisk kardiomyopati vil blive diskuteret.

kliniske manifestationer af diabetisk kardiomyopati

diabetisk kardiomyopati påvirker både type 1 og type 2 diabetespatienter og er kendetegnet ved en række funktionelle og strukturelle ændringer i hjertet. I tidlige stadier af sygdommen er venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion (LVDD) den mest udbredte hjertekomplikation . Selvom tidligere rapporter, der bruger Doppler-ekkokardiografi, har estimeret , at LVDD påvirker ~40% -64% af asymptomatiske diabetespatienter, fremkomsten af mere direkte og nøjagtige målinger af diastolisk funktion, såsom farve M-tilstand og Doppler-vævsbilleddannelse, har fået disse estimater til at stige til så højt som 75% . Systolisk dysfunktion er et andet kendetegn ved diabetisk kardiomyopati, selvom det normalt udvikler sig i de senere stadier af sygdommen, efter at diastolisk dysfunktion er blevet etableret . Udviklingen af både diastolisk og systolisk dysfunktion hos diabetikere kan forklares ved hyperglykæmi og hyperinsulinæmi snarere end ved fedme, højt blodtryk eller koronararteriesygdom .

diabetisk kardiomyopati er også forbundet med venstre ventrikulær hypertrofi , uafhængig af koronararteriesygdom . Hypertrofi synes kun at være observeret hos patienter med diabetes, ikke hos patienter med nedsat fastende glukose eller nedsat glukosetolerance, hvilket antyder, at det er en konsekvens af langvarige diabetiske virkninger . Derudover er diabetisk kardiomyopati karakteriseret ved en stigning i både perivaskulær og interstitiel fibrose .

potentielle mekanismer, der ligger til grund for diabetisk kardiomyopati

udviklingen af diabetisk kardiomyopati er sandsynligvis multifaktoriel. Flere veje er blevet impliceret, herunder vaskulær endotel dysfunktion, glukosetoksicitet, mitokondrie dysfunktion og lipotoksicitet . Det er vanskeligt at bestemme, hvordan hver af disse faktorer individuelt bidrager til hjertedysfunktion hos diabetespatienter. Imidlertid bliver involvering af det vaskulære endotel en frontløber i patogenesen af denne sygdom. Hyperglykæmi, et kendetegn for diabetes, er blevet identificeret som en af de vigtigste årsager til endotel dysfunktion i både type 1 og type 2 diabetes . Høje glukoseniveauer fører til flere biokemiske modifikationer i endotelceller og myocytter. Disse ændringer omfatter forøget ikke-glykering, sorbitol-myo-inositol-medierede ændringer, potentielle ændringer og aktivering af proteinkinase C (PKC) . Hyperglykæmi forårsager også en stigning i reaktive iltarter (ROS) i endotelceller, overvældende cellens evne til at overvinde oksidativ stress . I det følgende afsnit vil vi diskutere virkningerne af diabetes på det vaskulære endotel, og hvordan de potentielt kan spille en rolle i udviklingen af diabetisk kardiomyopati.

mekanismer for endotel dysfunktion i diabetisk kardiomyopati

Normal endotelcellemetabolisme

under sunde forhold er endotelceller hvilende og spiller en rolle i opretholdelsen af vaskulær homeostase. Endotelcellemetabolisme er vist i Fig. 1. Glukose kommer ind i cellen gennem GLUT-1-transportøren, hvis aktivitet overvejende reguleres af ekstracellulære glukosekoncentrationer . Glukoseoptagelse gennem denne receptor sker på en insulinuafhængig måde . Følgelig er endotelceller mere modtagelige for hyperglykæmi-induceret skade end andre celletyper.

Normal endotelcellemetabolisme. I sunde endotelceller kommer glukose ind i cellen gennem GLUT-1-receptoren på en insulinuafhængig måde. Energiproduktion sker for det meste ved glykolyse, snarere end gennem iltning phosphorylering. Under normal endotelfunktion bliver noget af glucose-6-phosphatet, der produceres under glykolyse, shuntet ind i pentosefosfatvejen. Formålet med denne vej er at producere NADPH, et vigtigt antioksidant i endotelceller, såvel som pentoser, som kan bruges til at producere nukleinsyrer, nukleotider og aminosyrer. Det tillader også omdannelse af glutathiondisulfid (GSSG) tilbage til glutathion (GSH), hvilket hjælper med at forhindre oksidativ stress ved at konvertere H2O2 til H2O

dannelsen af ATP i endotelceller sker primært via den glykolytiske vej snarere end gennem oksidativ phosphorylering . Under glykolyse bliver noget glucose-6-phosphat (G-6-P) shuntet ind i pentosefosfatvejen, der producerer NADPH, et antioksidant, der findes i endotelceller, såvel som pentoser, som kan bruges til at fremstille nukleinsyrer, nukleotider og aminosyrer. Denne proces giver også mulighed for omdannelse af glutathiondisulfid til glutathion, hvilket hjælper med at forhindre oksidativ stress ved at omdanne H2O2 til H2O.

fedtsyre-iltning forekommer i endotelceller; det er imidlertid uklart, hvilken rolle denne iltning spiller, da det ser ud til at bidrage meget lidt til energiproduktionen i endotelet . I perioder med glukosemangel er der en stigning i fedtsyreoksidering, hvilket tyder på en grad af metabolisk kompensation . Flere teorier er blevet foreslået af årsagen bag fedtsyreoksidering i endotelceller. Fedtsyre er en kilde til NADPH, der hjælper med at opretholde redoksbalancen i endotelceller. Iltning af lipider kan også spille en rolle i reguleringen af endotelcellepermeabilitet . Endelig kan fedtsyreoksidering i endotelceller være vigtig i de novo-syntesen af nukleotider ved at tilvejebringe de carbonatomer, der er nødvendige for at opbygge aspartat og glutamat .

Diabetesinducerede ændringer i den glykolytiske vej

metaboliske ændringer forbundet med diabetisk myokardium er blevet grundigt undersøgt. Under hypoksiske eller inflammatoriske tilstande, såsom dem, der forekommer under diabetisk kardiomyopati, arbejder endotelceller med at revaskularisere væv for at genoprette leveringen af ilt og næringsstoffer til beskadigede områder. Endotelceller forbedrer deres glykolytiske strømning yderligere under spiring af kar, fordobling af deres glykolytiske hastighed i perioder med proliferation eller migration . Denne forbedring gør det muligt for cellerne at migrere ind i hypoksiske områder og proliferere, hvor iltning metabolisme ville blive svækket. Denne ændring ud over forbedret glukosetransport på grund af stigningen i GLUT-1-aktivitet, der opstår under diabetes, forårsager en stigning i intracellulære glukosekoncentrationer i diabetiske endotelceller . Endotelceller adresserer dette overskydende glukose gennem flere mekanismer.i nogle tilfælde kan det være nødvendigt at tage en pause fra symptomerne, og det kan være nødvendigt at tage en pause fra symptomerne. Pentosefosfatvejen er en sidevej af glykolyse med to faser: den oksidative fase og den ikke-oksidative fase. Glucose kommer ind i pentosefosfatvejen som G-6-P. under den oksidative fase produceres NADPH, mens der i den ikke-oksidative fase produceres pentoser. Under hyperglykæmiske tilstande hæmmes indtræden af G-6-P i pentosefosfatvejen, hvilket fører til reduceret endotelcellelevedygtighed og migration . Derudover fører hæmning af pentosefosfatvejen til oksidativ stress og endotel dysfunktion , hvorimod overekspression af G-6-p dehydrogenase, det første og hastighedsbegrænsende middel af pentosefosfatvejen, nedsætter endoteloksidativ stress . Fruktose-6-phosphat (et glykolytisk mellemprodukt) omdannes til uridin-5′-diphosphat N-acetylglucosamin (UDP-GlcNAc), som under normale forhold anvendes til proteinglykosylering. I diabetiske endotelceller hæmmer hyperglykæmi-induceret glycosylering imidlertid aktivering og angiogenese af endotel-nitratsyntase (Enos). I polyolvejen omdanner aldosereduktase glukose til sorbitol ved hjælp af op NADPH. Sorbitol omdannes derefter til fruktose og 3-deoksiglucoson, en forløber for dannelsen af avancerede glyceringsendeprodukter (AGEs). Overproduktion af aldre, der forekommer under diabetes, forårsager en række skadelige virkninger i endotelceller ved at binde til receptoren for avancerede glyceringsendeprodukter (RAGE), såsom forøgelse af endotelcellepermeabilitet , inhibering af Enos-aktivitet , påvirkning af koagulationssystemet og aktivering af både NADPH oksidase (NF-kB) og NF-kB . Under glycationsvejen omdannes glycolytiske mellemprodukter til methylglyoksal, som modificerer DNA og proteiner. Opregulering af denne vej er blevet impliceret i diabetisk kardiomyopati, hvilket fører til en hæmning af Enos-aktivitet i endotelceller .

hyperglykæmi og vaskulær endotelpermeabilitet

ved diabetes er hyperglykæmi forårsaget af reducerede insulinniveauer og / eller insulinresistens, hvilket fører til for høje niveauer af glukose, der cirkulerer i blodplasmaet. Et blodsukkerniveau med et ensartet interval mellem ~5,6 og 7 mmol/L betragtes som hyperglykæmisk, mens en koncentration over 11,1 mmol/L betragtes som diabetisk. Imidlertid er symptomer normalt ikke mærkbare, før blodsukkeret når endnu højere niveauer på ~15-20 mmol/L. interessant nok er kortvarig hyperglykæmi forårsaget af insulin seponering forbundet med en stigning i myokardial systolisk kontraktil funktion hos type 2 diabetespatienter med eller uden hjertesvigt . Kroniske niveauer af blodsukker på Over 7 mmol/L kan føre til metaboliske derangements i endotelceller og inducere organskader, som vist i Fig. 2.

hyperglykæmi-induceret metabolisk derangement i endotelceller. Under diabetes hæmmes indtræden af glucose-6-phosphat i pentosefosfatvejen. Dette medfører en reduktion i produktionen af NADPH og en opbygning af H2O2, som begge bidrager til oksidativ stress i diabetiske endotelceller

eksperimentelle beviser indikerer, at hyperglykæmiske tilstande fremmer øget permeabilitet af endotelcellelaget i myokardiet, samtidig med at kapillærdensiteten reduceres . En potentiel mekanisme til denne øgede permeabilitet under diabetes er aktivering af diacylglycerol (dag)-PKC signalvejen . PKC er en familie af serin-threoninkinaser. Den PKC overfamilie kan inddeles i tre underfamilie: klassisk PKC (cPKC; α, β1, β2, og γ), roman PKC (nPKC; δ, ε, η, θ, og μ), og atypiske PKC (aPKC: ζ, λ/i) . Aktiveringen af cPKC og nPKC er DAGAFHÆNGIG, mens aktiveringen af aPKC ikke er DAGAFHÆNGIG . Dag-afhængige underfamilier cPKC og nPKC blev tidligere rapporteret at være forbundet med vaskulær permeabilitet i diabetes . Aktivering af denne vej kan bidrage til diabetisk endotel dysfunktion ved at øge endotelcellepermeabilitet og leukocytadhæsion i flere væv, herunder hjerte, nethinden og nyre . Mekanismen, hvormed PKC-aktivering fører til øget endotelcellepermeabilitet, forbliver uklar. Det er for nylig blevet vist i humane navlevene endotelceller (HUVECs), at hyperglykæmi fører til phosphorylering af myosin let kæde (MLC) af PKC, hvilket igen forårsager VE-cadherin tyrosinphosphorylering og forstyrrelse af adherens kryds . Proteiner forbundet med endotel stramme kryds omfatter transmembran, stilladser og signalering proteiner . Især transmembranproteinerne occludin, tricellulin, claudin−familien og forbindelsesadhæsionsmolekyler sammen med stilladser occludens proteiner (SO1, -2 og -3) spiller store roller i dannelsen og reguleringen af stramme kryds . Hyperglykæmi-medieret aktivering af PKC er impliceret i udviklingen af oksidativ stress og ledsages af en overdreven frigivelse af frie radikaler, som fremmer endotelbarrieredysfunktion under mange vaskulære tilstande, herunder diabetes og cerebral iskæmi.

Diabetesinduceret hæmning af salpetersyre

et andet kendetegn ved endotel dysfunktion er en mangel i biotilgængeligheden af NO sammen med en række andre vasoaktive faktorer produceret af endotelceller. Under sunde forhold frigiver endotelet vasodilatorer, såsom NO, prostacyclin og bradykinin, såvel som vasokonstriktorer, såsom vasokonstriktorprostanoider, endothelin og angiotensin-II. balancen mellem frigivelsen af vasokonstriktorer og vasodilatorer af endotelceller hjælper med at opretholde koronar vaskulær struktur. Under diabetisk kardiomyopati forekommer en ubalance mellem frigivelsen af indsnævrende og afslappende faktorer, som vist i Fig. 3. Diabetiske tilstande forårsager en opregulering af forskellige vasokonstriktorer. For eksempel er der observeret en stigning i endothelinproduktionen i det diabetiske hjerte , hvilket kan føre til karhypertrofi og øget myocardial fibrose, begge egenskaber ved diabetisk kardiomyopati . Det er vigtigt, at vasokonstriktorprostanoider, herunder vasokonstriktor prostaglandin H2 (PGH2), tromboksan A2 (TKSA2) og PGF2a, også forbedres ved diabetes. Disse produkter opregulerer igen NAPDH-oksidase og type 4-og type 5-phosphodiesteraser (PDE4 og PDE5), hvilket resulterer i øget ROS-produktion, nedbrydning af cAMP og cGMP og vasokonstriktion . Derudover er der i diabetiske endotelceller en nedsat respons af endotelafhængig hyperpolarisering (EDH) . Der er mindre arterier, hvor endotelmedieret vasodilatation overvejende påvirkes af EDH i vaskulære glatte muskelceller. EDH forårsager afslapning af vaskulær glat muskel ved at hyperpolarisere dens cellemembran og lukke spændingsstyrede calciumkanaler, hvilket fører til en reduktion i intracellulære frie calciumniveauer .

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC endotelcelle, SMC glat muskelcelle

en vigtig vasoaktiv faktor involveret i endotelafhængig afslapning er nej. I nærvær af ilt syntetiseres NO fra L-arginin og NADPH i en reaktion katalyseret af salpetersyreoksidsyntase (NOS). I diabetiske kar går dette ikke-afhængige vasodilatoriske respons imidlertid tabt . Denne mangel kan være forårsaget af inaktivering af NO på grund af en stigning i frie radikaler snarere end af den reducerede aktivitet eller ekspression af Enos . Behandling af HUVECs og rottehjerteendotelceller med D-glucose fører til en stigning i dannelsen af reaktive iltmellemprodukter (Roi ‘ er) . Derudover er der en stigning i mitokondrie ROS-koncentrationer i koronar endotelceller fra diabetiske rotter . Desuden kan endotelafhængig vasodilatation hos diabetiske rotter genoprettes ved behandling med antioksidanter , og behandling af aortaer fra diabetiske rotter og hamstere med superkildesimutase (en specifik opfanger af superkilteanioner) forbedrer endotelafhængig afslapning . Dette bevis antyder en rolle for antioksidanter i forbedring af hjertefunktionen ved at forhindre endotel dysfunktion i nærvær af diabetes.

flere mekanismer er blevet foreslået for at forklare, hvordan en stigning i oksidativ stress kan føre til nedsat tilgængelighed i diabetiske endotelceller, såsom reduceret tetrahydrobiopterin (BH4) biotilgængelighed (oksidering af BH4) og Enos-afkobling . ENDOTELCELLESIGNALERING. Det katalyserer reduktionen af ilt til superilte− anioner (O2 -) ved at bruge NADPH som en elektrondonor. Under høje glukose-og insulinresistente forhold øges aktiviteten og dermed produktionen af superokteanion . Der er ingen grund til, at der dannes peroksynitrit (ONOO−). Peroksynitrit forårsager Enos afkobling, som beskrevet i Fig. 4. PEROKSYNITRIT fører til iltning af BH4, en cofaktor, der er nødvendig for nos-aktivitet . Imidlertid, nogle beviser tyder på, at udtømningen af BH4 ikke er den vigtigste årsag til endotel dysfunktion in vivo i perioder med oksidativ stress . Selvom det har vist sig , at BH4-tilskud er en effektiv behandling til at undertrykke superokteanionproduktion og forbedre vasodilatation i endotelet, blev mange af disse undersøgelser udført med koncentrationer af BH4, der er 100 gange større end fysiologiske koncentrationer. Således er andre mekanismer blevet foreslået. For eksempel kan peroksynitrit forårsage iltning af Enos-thiolatcentret, hvilket resulterer i Enos frakobling .

mekanisme for Enos frakobling. Under diabetes, hyperglykæmi aktiverer nad (P)H oksidase (No), som er ansvarlig for at omdanne ilt til superilte anion (O2-), ved hjælp af op NADPH under reaktionen. Der er ingen reaktion på, at der dannes peroksynitrit (ONOO-). Peroksynitrit menes at være den vigtigste årsag til Enos frakobling i endotelceller. Under normale fysiologiske forhold syntetiseres NO af Enos fra L-arginin og ilt ved hjælp af BH4 som en cofaktor. Under Enos-afkobling producerer eNOS imidlertid superilte i stedet for NO, hvilket fører til oksidativ stress i endotelceller. Det antages, at peroksynitrit reagerer med BH4, og at dette tab af BH4 er den vigtigste mekanisme, hvormed Enos bliver frakoblet. Nyere beviser tyder imidlertid på, at andre mekanismer kan være involveret

andre mekanismer er involveret i ikke-induceret endotel dysfunktion i diabetes. En endogen hæmmer af NO-syntase, asymmetrisk dimethylarginin (ADMA), findes ved forhøjede niveauer hos patienter med type 2-diabetes . Høj glukoseinduceret svækkelse af dimethylarginindimethylaminohydrolase (DDAH) aktivitet forårsager Adma-akkumulering og kan bidrage til en reduktion i ingen ekspression og endotel vasodilator dysfunktion ved diabetes . Slukning af No efter aldre i diabetes spiller en vigtig rolle i udviklingen af vasodilatorisk svækkelse .

Mito-oksidativ stress og mitokondriel dysfunktion i diabetes

masser af beviser tyder på, at myocardial metabolisme ændres i diabetes, hvilket sandsynligvis bidrager til diabetisk kardiomyopati. Mitokondrierne er centrum for stofskiftet og vil således sandsynligvis blive påvirket af nedsat stofskifte forbundet med diabetes. Når der er en ubalance mellem produktionen af ROS, som omfatter O2−, NO, hydroksylkradikalet, brintoverilte og peroksynitrit, og cellens evne til at afgifte reaktive mellemprodukter. Hyperglykæmi medierer induktion af oksidativ stress i patogenesen af diabetiske komplikationer, herunder diabetisk kardiomyopati . For eksempel fører hyperglykæmi til en stigning i mitokondrie ROS i diabetiske endotelceller, hvilket forårsager OKSIDATIV DNA-skade. Denne skade aktiverer polyADP-ribosepolymerase (PARP-1) – vejen, som vist i Fig. 5, en vej involveret i DNA-skade. Dens aktivering stimulerer overførslen af ADP-ribose enheder fra NAD + til nukleare proteiner, hvilket resulterer i udtømning af NAD + og ATP fra cellen. Inhibering af PARP-1 i endotelceller kan forhindre endotel dysfunktion forårsaget af diabetes . Aktivering af PARP-1 fører også til inhibering af glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase (GAPDH) , hvilket forårsager opbygning af glycolytiske mellemprodukter. Disse mellemprodukter bliver shuntet ind i flere forskellige veje, herunder biosyntesevejen, polyolvejen og glycationsvejen, som alle øges i hyperglykæmiske endotelceller .

virkninger af mitokondriel oksidativ stress på endotelfunktion. Under diabetes er der en stigning i mitokondrie-oksidativ stress, hvilket forårsager mitokondrie-DNA-skade. Dette aktiverer PARP-1-vejen i kernen i endotelceller, som er blevet impliceret som reaktion på DNA-skade. Aktivering af PARP-1 har vist sig at hæmme glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase (GAPDH), et nøglesyment involveret i glykolyse. Denne hæmning forårsager ophobning af glycolytiske mellemprodukter, som bliver shuntet ind i polyolvejen, den heksaminbiosyntesevej eller glycationsvejen. Disse veje bidrager alle til endotel dysfunktion. Blå farve repræsenterer kerne og grøn repræsenterer mitokondrier

sphingosin-1-phosphat (S1P), som binder til S1P-receptorer (S1PRs), regulerer også en række biologiske aktiviteter i endotelceller. Det er for nylig blevet påvist, at høje niveauer af glukose forbedrer ROS-generationen og markant reducerer NO i endotelceller, og at denne effekt vendes fuldstændigt ved enten induktion af S1PR1 eller reduktion i S1PR2 . Dette fund antyder, at S1PR1 og S1PR2 spiller afgørende roller i endotel dysfunktion forårsaget af hyperglykæmi-induceret ROS-produktion.derudover kan hyperglykæmi-induceret overproduktion af mitokondrie ROS (mtROS) i dyrkede endotelceller hæmmes ved AMPK-aktivering , som ser ud til at virke gennem opregulering af MnSOD (et mitokondrielt specifikt antioksidant) og UCP2 . Hos patienter med både koronararteriesygdom og type 2-diabetes førte forhøjede mtROS-niveauer i endotelet til en stigning i AMPK-aktivering, hvilket understøtter en rolle for AMPK i beskyttelse mod oksidativ stress . Opreguleringen af AMPK i endotelet hos diabetiske mus kan også forhindre endotel dysfunktion . Således kan AMPK være et nyt terapeutisk mål i behandlingen af diabetes ved at forbedre blodglukosehomeostase, lipidprofiler og blodtryk . Samlet set antyder disse fund, at ROS-hæmning kan give gavnlige virkninger til forebyggelse af diabetisk kardiomyopati.

der er også en ubalance mellem mitokondriel fission og fusion i diabetiske endotelceller, som kan være relateret til øget oksidativ stress. Mitokondriel fission defineres som opdelingen af en mitokondrion i to separate mitokondrier, hvilket fører til eliminering af beskadigede og dysfunktionelle mitokondrier. Mitokondriel fusion er sammensmeltningen af to eller flere mitokondrier i en mitokondrion, hvilket muliggør dannelse af et dynamisk netværk, der kan reagere på metaboliske ændringer. Denne balance opretholder normal mitokondriel funktion . En ubalance mellem mitokondrie fission og fusion kan bidrage til udviklingen af endotel dysfunktion i diabetes . Eksponering af endotelceller for hyperglykæmi fører til en stigning i mitokondriel fission, som kan forbedres ved at nedsætte koncentrationen af superokteanion . Denne fission kan være forårsaget af en stigning i dynaminrelateret protein 1 (DRP1) ekspression, en aktivator af mitokondriel fission eller et fald i optisk atrofi 1 (opa1), en aktivator af mitokondriel fusion . Således repræsenterer mitokondriel dysfunktion i endotelceller et afgørende skridt i udviklingen af endotel dysfunktion.