de fleste af os har oplevet feber på et tidspunkt i vores liv. Når vores kropstemperatur stiger over den typiske 98,6 F (37 C), oplever vi symptomer som sved, kulderystelser og svaghed. Men hvorfor oplever vi feber, og hvordan udløses de af pyrogener?

Opdag og citat online vores Endotoksinspecifikke LAL-reagenser her

Biologi af Feberresponset

feber ses ofte som et skadeligt symptom som følge af infektioner. Feberresponsen er imidlertid faktisk et komplekst fænomen, der udviklede sig over mere end 600 millioner år for at dræbe smitsomme stoffer. Dette skyldes, at mange patogener kræver et specifikt temperaturområde for at overleve og reproducere. Ved at øge den menneskelige kropstemperatur over sit normale interval kan patogenerne således svækkes nok til, at immunsystemet kan afslutte dem.

det første trin i feberresponset er påvisning af det invaderende patogen. Lad os tage E. coli, en af de almindelige årsager til madforgiftning, som et eksempel. Den ydre cellevæg af E. coli indeholder et molekyle kaldet lipopolysaccharid (LPS), som genkendes af forskellige immunceller via Toll-lignende receptorer. Disse celler bliver aktiveret, når de fornemmer LPS.

efter aktivering frigiver immuncellerne en række signalmolekyler, herunder pyrogen cytokiner. Udtrykket” pyrogen ” indikerer, at et molekyle kan udløse feberrespons, og cytokiner er en bred klasse af peptidsignaleringsmolekyler, der anvendes i immunsystemet.

to af disse pyrogene cytokiner kaldes interleukin-1 (IL-1) og IL-6. De rejser gennem blodbanen, indtil de når en del af hjernen kaldet hypothalamus. Der interagerer cytokinerne med endotelceller, der forer de cerebrale blodkar og stimulerer et andet signalmolekyle kaldet cyclooksygenase-2 (koks-2). Koks-2 katalyserer på sin side produktionen af prostaglandin E2 (PGE2), som transporteres ind i hjernen.

PGE2 er masterregulatoren for hjernens feberrespons. Når det binder til neuroner, der udtrykker PGE2-receptoren, udløser disse neuroner det sympatiske immunsystem til at frigive norepinephrin. Norepinephrin øger derefter termogenese via brændende brunt fedtvæv og fremmer vasokonstriktion og derved hæver kropstemperaturen.

farerne ved Pyrogeneksponering

under ideelle forhold svækker feberresponsen invaderende patogener nok til, at immunsystemet kan dræbe dem. Imidlertid er en stigning i kropstemperaturen også farlig for vores egne celler, især ved temperaturer over 105 F (40,5 C). Dette kan få proteiner i vores celler til at denaturere, hvilket fører til cellulær stress. Langvarige feber kan resultere i dehydrering, anfald eller delirium. I ekstreme tilfælde kan en alvorlig feber i sidste ende føre til døden.

et af problemerne med eksterne pyrogener, såsom LPS (også kaldet endotoksin), er, at de kan være til stede i fravær af levedygtige patogener. LPS er meget varmestabil; som et resultat kan mange almindelige steriliseringsmetoder, såsom autoklavering eller tørvarme, efterlade nok intakte LPS til at udløse et immunrespons.

LPS-forurening er et væsentligt problem inden for den medicinske, farmaceutiske og bioteknologiske sektor. Selv i fravær af levende bakterier kan de resterende LPS udløse feber. Høje niveauer af forurening kan fremkalde en alvorlig immunreaktion kaldet sepsis. Cirka halvdelen af alle sepsispatienter vil fortsætte med at opleve septisk chok, som har en dødelighed på 30-45%.

som et resultat af disse risici reguleres endotoksinniveauer tæt af FDA. Disse grænser afhænger af indgivelsesvejen. For eksempel skal parenteralt injicerede lægemidler indeholde mindre end 5 endotoksinenheder (EU) pr.kg kropsvægt, mens intratekale lægemidler har en grænse på 0, 2 EU/kg. Medicinsk udstyr har en øvre grænse på 20 EU/kg.

en effektiv, robust metode til kvantificering af endotoksinforurening er limulus amebocyt lysat (LAL) assay, der bruger blod fra hesteskokrabben. Dette blod gennemgår en koagulationsreaktion ved eksponering for endotoksin, og graden af koagulation kan kvantificeres for at give et meget nøjagtigt skøn over endotoksinniveauer. Af denne grund er Lal-analysen den anbefalede endotoksin-testmetode af FDA.

afslutningsvis er feberresponsen et kraftfuldt værktøj i den menneskelige krops evne til at bekæmpe skadelige patogener. I tilfælde af endotoksinforurening kan feberresponsen imidlertid virke imod os og være potentielt dødelig. Det er således afgørende, at lægemidler og medicinsk udstyr testes grundigt for endotoksinniveauer for at sikre, at de er inden for sikre grænser.