Dietrichs karriere i Tyskland begyndte at tage fart i slutningen af 1920 ‘ erne. En engelsksproget version, Den Blå Engel, blev også filmet ved hjælp af den samme rollebesætning. Med hendes lummer gode udseende og sofistikeret måde, Dietrich var en naturlig for rollen som Lola Lola, en natklub danser. Filmen følger tilbagegangen af en lokal professor, der opgiver alt for at have et forhold til hendes karakter. Et stort hit, filmen hjalp med at gøre Dietrich til en stjerne i USA.i April 1930, kort efter premieren på Der Blaue Engel i Berlin, flyttede Dietrich til Amerika. Igen arbejder med von Sternberg, Dietrich medvirkede i Marokko (1930) med Gary Cooper. Hun spillede Amy Jolly, en lounge sanger, der bliver viklet ind i en kærlighedstrekant med et medlem af Foreign Legion (Cooper) og en velhavende playboy (Adolphe Menjou). For sit arbejde med filmen modtog Dietrich sin eneste Oscar-nominering.Dietrich fortsatte med at spille femme fatale og udfordrede accepterede forestillinger om femininitet. Hun havde ofte bukser og mere maskuline mode på – og off-screen, hvilket tilføjede hendes unikke lokke og skabte nye trends. Dietrich lavede flere flere film med von Sternberg, herunder Dishonored (1931), Shanghai Ekspres (1932) og Scarlet Empress (1934), hvor hun spillede det berømte medlem af russisk royalty, Katarina den store. Deres sidste film sammen var Djævelen er en kvinde (1935) – angiveligt hendes personlige yndlingsfilm. Betragtes af mange til hendes mest ultimative skildring af en vamp, Dietrich spillede en koldhjertet fristerinde, der fanger flere mænd under den spanske revolution.

Dietrich blødgjorde senere sit billede noget ved at påtage sig lettere billetpris. Hun spillede en saloon gal i den vestlige komedie Destry Rides Again (1939). Omkring dette tidspunkt lavede Dietrich også flere film med John, herunder syv Syndere (1940), spoilerne (1942) og Pittsburgh (1942). De to siges at have haft et romantisk forhold, som senere blev til et stærkt venskab.