vi koagel tilbagetrækning, Glansmann Trombastheni, GPIIb-IIIa Receptor og GPIIb-IIIa antagonister

observationen om, at blodpropper dannet af udgydt Blod gennemgår tilbagetrækning inden for få minutter til timer, strækker sig sandsynligvis tilbage til antikken. Han, der opdagede fibrinogen i 1770,forstod betydningen af fibrin i koagel tilbagetrækning, 166 men Hayem krediteres med at tilskrive blodplader en central rolle i koagel tilbagetrækning i det 19.århundrede.11 i sidste ende resulterede undersøgelser af koageludtrækning i opdagelsen af Betteks-Galland og L Kursscher167,168 i 1959, at blodplader indeholder store mængder af de kontraktile proteiner actin og myosin, som de kaldte thrombosthenin (“styrken af blodproppen”). Dette var første gang disse” muskel ” proteiner blev isoleret fra en ikke-muskulær celle, en opdagelse med dybe konsekvenser for forståelsen af disse proteins rolle i cellemotilitet i mange andre ikke-muskulære celler. I sidste ende banede identifikationen af ikke–muskulær myosin type IIA i blodplader vejen for opdagelsen af mutationer i genet for dette protein (MHY9) som bidrag til en gruppe autosomale dominerende gigantiske blodpladeforstyrrelser, herunder may–Hegglin anomali og Fechtner, Sebastian, Epstein og Alport-lignende syndromer (se kapitel 57). Mere øjeblikkeligt tilvejebragte den tidlige anerkendelse af blodpladernes Bidrag til koageludtrækning imidlertid en blodpladefunktionsanalyse, der kunne bruges til at diagnosticere både kvalitative og kvantitative lidelser i blodplader og til at overvåge blodpladetransfusionsterapi.28

således i 1918, da den svenske børnelæge glansmann studerede en gruppe patienter med en blødende diatese og fandt, at de havde normale blodpladetællinger, men dårlig tilbagetrækning af blodpropper, kaldte han lidelsen trombastheni (“svag blodplade”).169 efterfølgende undersøgelser foretaget af grupper ledet af courgetter og kolleger12,170 og Caen og kolleger171 definerede blodpladedefekten i glansmann trombastheni som en manglende evne til at aggregere som reaktion på de sædvanlige blodpladeagonister, såsom ADP og epinephrin. Manglen på blodpladefibrinogen, der blev fundet hos disse patienter, førte i sidste ende til erkendelsen af, at blodplader aggregeres in vitro ved at binde fibrinogen til deres overflade, hvor fibrinogen fungerer som et bromolekyle.172-176 det molekylære grundlag for trombastheni blev afsløret i banebrydende undersøgelser af grupper ledet af Nurden og Caen177 og af Phillips og kolleger178, der viste abnormiteter i to overfladeglycoproteiner betegnet GPIIb og GPIIIa baseret på deres elektroforetiske mobilitet. Yderligere undersøgelser udført af mange fremragende laboratorier viste, at disse to glycoproteiner danner et kompleks, der virker som en receptor for fibrinogen og for en række andre klæbende glycoproteiner, herunder von Villebrand factor, der indeholder arginin–glycin–asparaginsyre (RGD) sekvenser (se Kapitel 8).172-175 efterhånden som kloning og sekventering af mange forskellige receptorer skred frem, blev det tydeligt, at GPIIb-IIIa-receptoren er medlem af en stor familie af receptorer betegnet integriner, der strækker sig tilbage i evolution til Drosophila og er involveret i celleadhæsion og aggregering samt proteinhandel og tovejs signalering (se Kapitel 17).179-181 flere andre integrinreceptorer binder også ligander indeholdende RGD-sekvensen. Molekylærbiologisk analyse af defekterne i GPIIb-IIIa (omdøbt til AIIB-IIIa i henhold til integrinnomenklatur), der forårsager glansmann trombastheni, har givet vigtig information, der forbinder struktur med biogenese og funktion (gennemgået af Coller et al.182 og kapitel 57). Mus, der er mangelfulde i lut3 og dermed mangler både AIIB-lut3-og av-lut3-receptorer, har mange af de kliniske og laboratoriemæssige træk, der er karakteristiske for trombasthenia glansmann.183 de er også beskyttet mod udvikling af trombose.184 disse mus giver vigtig ny indsigt i rollerne for av-kurr3 og / eller AIIB-kurr3 i en række forskellige fænomener, herunder tumorangiogenese, sårheling, osteoklast knogleresorption og AIIB-kurr3-medieret signaltransduktion.185-188 de giver også en fremragende model til test af genterapi af glansmann trombastheni (se kapitel 71).189

udviklingen af monoklonale antistoffer mod AIIB-karr3 og evnen til at analysere patientens DNA via PCR oversat til direkte patientfordel i form af nye metoder til bærerdetektion og prænatal diagnose hos familier med glansmann-trombastheni.176.190-193 desuden førte forbedret forståelse af ligandbinding til AIIB-kurr3 til udvikling af lægemidler, der hæmmer AIIB-kurr3-receptoren (se kapitel 62). Sidstnævnte, som inkluderer et kimært monoklonalt antistoffragment og molekyler med lav molekylvægt mønstret efter RGD og relaterede sekvenser, har vist sig effektive og sikre til forebyggelse af iskæmiske komplikationer af perkutane koronarinterventioner og ustabil angina.194-198 disse lægemidler repræsenterer de første rationelt designede blodpladebehandlinger og markerer således en vigtig milepæl i overgangen fra serendipitet til målrettet lægemiddeludvikling baseret på en molekylær forståelse af blodpladefunktion. En anden af de monoklonale antistoffer mod AIIB-kurr3 viste sig at være nyttig i undersøgelser af krystalstrukturen af AIIB-kurr3, fordi den stabiliserede AIIB-kurr3-hovedstykkekomplekset under oprensning og krystallisation.199 den resulterende højopløsningsstruktur har givet detaljerede oplysninger om ligandbindingslommen, det strukturelle grundlag for specificiteten af lægemidlerne med lav molekylvægt for AIIB-kr3 og de sandsynlige konformationsændringer forbundet med receptoraktivering.199 kortlægning af epitopen på karrus3 af det kimære monoklonale antistoflægemiddel har også givet værdifuld indsigt i, hvordan det forhindrer ligandbinding, og hvordan det adskiller sig fra de andre AIIB-karrus3-antagonistlægemidler.200