klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

virkningsmekanismen, der ligger til grund for Bidils gavnlige virkninger ved behandling af hjertesvigt, er ikke fastlagt.

isosorbiddinitrat er en vasodilator, der påvirker både arterier og vener. Dens dilatatoregenskaber skyldes frigivelse af salpetersyre og den efterfølgende aktivering af guanylylcyclase og ultimativ afslapning af vaskulær glat muskel.

flere velkontrollerede kliniske forsøg har brugt træningstest til at vurdere anti-anginal effekt af kronisk leverede nitrater. I langt de fleste af disse forsøg var aktive stoffer ikke mere effektive end placebo efter 24 timers (eller mindre) kontinuerlig behandling. Forsøg på at overvinde nitrattolerance ved dosisoptrapning, selv til doser langt over dem, der anvendes akut, har konsekvent mislykkedes. Først efter at nitrater har været fraværende fra kroppen i flere timer, genoprettes respons på nitrater.hydrochlorid er en selektiv dilatator af arteriel glat muskel. Data fra dyr tyder på, at hydral også kan mindske tolerancen over for nitrater.

farmakodynamik

grundlaget for de gavnlige kliniske virkninger af BiDil er ikke kendt. I en lille undersøgelse af patienter med kronisk hjertesvigt administreret enkeltdoser på 75 mg, isosorbiddinitrat 20 mg, og kombinationen fremkaldte kombinationen et statistisk signifikant fald i pulmonalt kapillært kiletryk sammenlignet med hydral alene. Stigningen i hjerteudgang, renal blodgennemstrømning og blodstrøm i lemmerne med kombinationen var imidlertid ikke større end med hydral alene. Der er ingen undersøgelse af hæmodynamiske virkninger efter multipel dosering.

farmakokinetik

Absorption

BiDil

efter en enkelt oral dosis på 75 mg plus 40 mg isosorbiddinitrat til 19 raske voksne blev maksimale plasmakoncentrationer af hydral (88 ng/mL/65 kg) og isosorbiddinitrat (76 ng/mL / 65 kg) nået på 1 time.halveringstiden var ca.4 timer for isosorbiddinitrat og ca. 2 timer for isosorbiddinitrat. De maksimale plasmakoncentrationer af de to aktive metabolitter, isosorbid-2-mononitrat og isosorbid-5-mononitrat, var henholdsvis 98 og 364 ng/mL/65 kg efter ca.2 timer. Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen oplysninger om virkningen af fødevarer på biotilgængeligheden af Biodiltabletter eller isosorbiddinitrat.2/3 af en 50 mg dosis 14C-hydral hydrochlorid givet i gelatinekapsler blev absorberet hos hypertensive personer. Hos patienter med hjertesvigt varierer den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af en enkelt oral dosis 75 mg fra 10 til 26% med de højere procentdele i langsomme acetylatorer. Administration af doser, der eskalerede fra 75 mg til 1000 mg tre gange dagligt til patienter med kongestiv hjertesvigt, resulterede i en op til 9 gange stigning i den normaliserede dosis AUC, hvilket indikerer ikke-lineær kinetik af hydral, hvilket sandsynligvis afspejler mættelig first pass-metabolisme.

isosorbiddinitrat

absorptionen af isosorbiddinitrat fra tabletter efter oral dosering er næsten fuldstændig. Den gennemsnitlige biotilgængelighed af isosorbiddinitrat er omkring 25%, men er meget variabel (10% -90%) på grund af first-pass metabolisme og øges gradvist under kronisk terapi. Serumkoncentrationer når deres maksimum ca.en time efter indtagelse.

Distribution

efter intravenøs administration af hydral i en dosis på 0,3 mg/kg var steady-state fordelingsvolumen hos patienter med kongestiv hjertesvigt 2,2 L/kg.

isosorbiddinitrat

fordelingsvolumenet for isosorbiddinitrat er 2 til 4 L / kg. Cirka 28% af cirkulerende isosorbiddinitrat er proteinbundet.

under steady-state betingelser akkumuleres isosorbiddinitrat signifikant i muskel (pectoral) og vene (saphenøs) væg i forhold til samtidige plasmakoncentrationer.

metabolisme

metaboliseres ved acetylering, ringoksidering og konjugering med endogene forbindelser, herunder pyrodruesyre. Acetylering forekommer overvejende under første pas efter oral administration, hvilket forklarer afhængigheden af den absolutte biotilgængelighed af acetylatorfænotypen. 50% af patienterne er hurtige acetylatorer og har lavere eksponering.efter oral administration er de vigtigste cirkulerende metabolitter hydral. Den vigtigste farmakologisk aktive enhed har kun minimal hypotensiv og takykardisk aktivitet. Den farmakologiske aktivitet er ikke blevet bestemt. Den vigtigste identificerede metabolit af hydral udskilles i urinen er.

isosorbiddinitrat gennemgår omfattende first-pass metabolisme i leveren og ryddes med en hastighed på 2 til 4 L / minut med en serumhalveringstid på cirka 1 time. Isosorbiddinitrats clearance sker primært ved denitrering til 2-mononitratet (15 til 25%) og 5-mononitratet (75 til 85%). Begge metabolitter har biologisk aktivitet, især 5-mononitratet, som har en samlet halveringstid på ca.5 timer. 5-mononitratet ryddes ved denitrering til isosorbid, glukuronidering til 5-mononitratglucuroniderne og ved denitrering/hydrering til sorbitol. 2-mononitratet ser ud til at deltage i de samme metaboliske veje med en halveringstid på cirka 2 timer.

Elimination

metabolisme er hovedvejen til eliminering af hydral. Ubetydelige mængder af uomdannet hydral udskilles i urinen.

isosorbiddinitrat

det meste isosorbiddinitrat elimineres renalt som konjugerede metabolitter.

specifikke populationer

Der er ikke udført farmakokinetiske studier i særlige populationer med BiDil. Farmakokinetikken i særlige populationer er baseret på individuelle komponenter.

geriatriske patienter

farmakokinetikken af isosorbiddinitrat, alene eller i kombination, er ikke blevet bestemt hos patienter over 65 år.

pædiatriske patienter

farmakokinetikken af isosorbiddinitrat, alene eller i kombination, er ikke blevet bestemt hos patienter under 18 år.

køn

der er ingen undersøgelser af kønsafhængige virkninger med hydrolysat. I en enkeltdosisundersøgelse med isosorbiddinitrat blev der ikke fundet kønsafhængige forskelle i farmakokinetikken af isosorbiddinitrat og dets mononitratmetabolitter.

nedsat nyrefunktion

virkningen af nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken er ikke fastlagt. I en undersøgelse med 49 hypertensive patienter i daglig dosis på 25-200 mg var den daglige dosis af hydral hos 19 personer med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 5-28 mL/min) og hos 17 personer med normal nyrefunktion (kreatininclearance >100 mL/min) ved anvendelse af en farmakokinetisk populationstilgang ikke anderledes, hvilket tyder på, at der ikke er behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der er ingen grund til at tro, at det er nødvendigt. I tre undersøgelser påvirkede nyreinsufficiens ikke farmakokinetikken af isosorbiddinitrat. Dialyse er ikke en effektiv metode til fjernelse af isosorbiddinitrat eller dets metabolit isosorbid-5-mononitrat fra kroppen.

nedsat leverfunktion

virkningen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af hydral alene er ikke fastlagt. Isosorbiddinitratkoncentrationer øges hos patienter med cirrose.

lægemiddelinteraktioner

der blev ikke udført farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier med BiDil.

Administration af hydral kan øge eksponeringen for en række lægemidler, herunder betablokkere. Hos raske mænd, der fik en enkelt oral dosis 50 mg og propranolol 1 mg/kg, blev Cmaks og AUC for propranolol omtrent fordoblet. Hos raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral dosis 50 mg og metoprolol 100 mg, steg Cmaks og AUC for metoprolol med henholdsvis 50% og 30%. Hos præeklamptiske kvinder øgede doser på 25 mg og metoprolol 50 mg Cmaks og AUC for metoprolol med henholdsvis 90% og 40%.

hos raske mænd, der fik orale enkeltdoser på 25 mg og enten lisinopril 20 mg eller Enalapril 20 mg, steg Cmaks og AUC for lisinopril hver med 30%, men enalaprilkoncentrationerne var upåvirkede.intravenøs samtidig administration af 0,2 mg/kg furosemid og 40 mg furosemid til japanske patienter med kongestiv hjerteinsufficiens resulterede i en 20% stigning i clearance af furosemid.

isosorbiddinitrat

de vasodilaterende virkninger af coadministreret isosorbiddinitrat kan være additive til virkningerne af andre vasodilatorer, herunder alkohol.

en enkelt dosis på 20 mg isosorbiddinitrat blev administreret til raske forsøgspersoner efter forbehandling med 80 mg propranolol tre gange dagligt i 48 timer, hvilket resulterede i ingen indflydelse på farmakokinetikken af isosorbiddinitrat og isosorbid-5-mononitrat.

Når enkelt 100 mg orale doser atenolol blev administreret 2 timer før isosorbiddinitrat i en dosis på 10 mg, blev der ikke observeret nogen forskelle i farmakokinetikken for isosorbiddinitrat eller dets mononitrater.i to placebokontrollerede kliniske studier blev der undersøgt 1.692 patienter med let til svær hjertesvigt (for det meste NYHA klasse II og III) og et aktivt kontrolstudie (vs. enalapril) hos 804 patienter. Resultaterne af forsøgene følger:

placebokontrolleret studie

i multicenterstudiet V-HeFT i blev kombinationen af 75 mg / 40 mg 4 gange dagligt (n=186) sammenlignet med placebo (n=273) hos mænd med nedsat hjertefunktion og nedsat træningstolerance (primært NYHA klasse II og III) og ved behandling med digitalisglycosider og diuretika. Der var ingen overordnet signifikant forskel i mortalitet mellem de to behandlingsgrupper. Der var imidlertid en tendens, der favoriserede hydral og isosorbiddinitrat, som ved retrospektiv analyse skyldtes en effekt hos sorte (n=128). Overlevelsen hos hvide patienter (n=324) var den samme for placebo og kombinationsbehandling.

aktivt kontrolleret studie

i et andet studie af mortalitet, V-HeFT II, blev kombinationen af 75 mg / 40 mg isosorbiddinitrat 4 gange dagligt sammenlignet med enalapril hos 804 mænd med nedsat hjertefunktion og nedsat træningstolerance (NYHA klasse II og III) og ved behandling med digitalisglycosider og diuretika. Kombinationen af isosorbiddinitrat og isosorbiddinitrat var generelt ringere end enalapril, men retrospektiv analyse viste, at forskellen blev observeret i den hvide population (n=574); der var i det væsentlige ingen forskel i den sorte population (n=215).

baseret på disse retrospektive analyser, der tyder på en effekt på overlevelse hos sorte patienter, men viser kun få tegn på en effekt i den hvide population, blev der udført en tredje undersøgelse blandt sorte patienter med hjertesvigt.

placebokontrolleret studie

a-HeFT-studiet evaluerede BiDil vs. placebo blandt 1.050 selvidentificerede sorte patienter (over 95% NYHA klasse III) på 169 centre i USA. Alle patienter havde stabil symptomatisk hjertesvigt. Patienterne skulle have LVEF-35% eller venstre ventrikulær intern diastolisk dimension >2,9 cm/m plus LVEF < 45%. Patienterne blev opretholdt på stabil baggrundsterapi og randomiseret til BiDil (n=518) eller placebo (n=532). BiDil blev initieret ved 20 mg isosorbiddinitrat / 37.5 mg hydrochlorid tre gange dagligt og titreret til en måldosis på 40/75 mg tre gange dagligt eller til den maksimalt tolererede dosis. Patienterne blev behandlet i op til 18 måneder.den randomiserede population var 60% mand, 1% NYHA klasse II, 95% NYHA klasse III og 4% NYHA klasse IV med en gennemsnitlig alder på 57 år og blev generelt behandlet med standardbehandlinger for hjertesvigt inklusive diuretika (94%, næsten alle loop-diuretika), betablokkere (87%), angiotensin II-receptorblokkere (Arbs); 28%), enten ACE-i eller ARB (93%), digitalisglykosider (62%) og aldosteronantagonister (39%).

det primære endepunkt var en sammensat score bestående af dødelighed af alle årsager, første indlæggelse for hjertesvigt og svar på Minnesota Living med hjertesvigt spørgeskema. Forsøget blev afsluttet tidligt med en gennemsnitlig opfølgning på 12 måneder, primært på grund af en statistisk signifikant 43% reduktion i dødelighed af alle årsager i den BiDil-behandlede gruppe (p=0, 012; se tabel 2 og figur 1). Det primære endepunkt var også statistisk til fordel for BiDil (p kr 0,021). Den BiDil-behandlede gruppe viste også en reduktion på 39% i risikoen for en første indlæggelse for hjertesvigt (p<0,001; se tabel 2 og figur 2) og havde statistisk signifikant forbedring som svar på Minnesota Living med hjertesvigt spørgeskema, en selvrapport om patientens funktionelle status, på de fleste tidspunkter (se figur 3). Patienter i begge behandlingsgrupper havde en gennemsnitlig baseline-spørgeskemascore på 51 (ud af en mulig 105).

tabel 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
hospitalisering for hjertesvigt	16, 4%	24, 4%	0, 61 (0, 46, 0, 80)	<0, 001

figurkrus 1: “til Kaplan-meierk er plottet af tiden til døden af alle årsager hos de sorte patienter (a-heft)

& nbsp;
figur af den tid-til – død-af-alleårsag i sorte patienter-illustration
figur:Af tid til første indlæggelse for hjertesvigt hos sorte patienter (a-HeFT)

figur 3:Hjertesvigt Score

effekter på overlevelse og indlæggelse for hjertesvigt var ens i undergrupper efter alder, køn, baseline sygdom og brug af samtidig medicin, som vist i figur 4.

figur 4:Resultater for demografisk, Baseline-medicin og karakteristiske undergrupper hos sorte patienter (a – HeFT)

patienter behandlet med bidil i A-Heft-studiet havde tilfældigt målt blodtrykket i gennemsnit 3/3 mmHg lavere end patienter på placebo. Bidraget fra forskellen i blodtryk til den samlede resultatforskel er ukendt. Det er ikke undersøgt, om både isosorbiddinitrat og isosorbiddinitrat bidrager til den samlede resultatforskel. Isosorbiddinitrat og hydralasin er ikke systematisk undersøgt til behandling af hjertesvigt som separate midler, og ingen af lægemidlerne er indiceret til hjertesvigt.