Konformationsundersøgelse af neuromuskulære blokerende lægemidler er relativt nyt og udvikler sig. Traditionelle SAR-undersøgelser specificerer ikke miljøfaktorer på molekyler. Computerbaserede konformationssøgninger antager, at molekylerne er i vakuum, hvilket ikke er tilfældet in vivo. Solvationsmodeller tager højde for virkningen af et opløsningsmiddel på molekylets konformation. Imidlertid kan intet opløsningssystem efterligne virkningen af kroppens komplekse væskesammensætning.

opdelingen af muskelafslappende midler til stiv og ikke-stiv er højst kvalitativ. Den energi, der kræves til konformationsændringer, kan give et mere præcist og kvantitativt billede. Energi, der kræves for at reducere oniumhovedafstand i de længere muskelafslappende kæder, kan kvantificere deres evne til at bøje og passe til dets modtagelige steder. Ved hjælp af computere er det muligt at beregne den laveste energitilstandskonformator og dermed mest befolket og bedst repræsenterer molekylet. Denne tilstand kaldes det globale minimum. Det globale minimum for nogle enkle molekyler kan opdages ganske let med sikkerhed. Som for decamethonium er den lige linjekonformator klart den laveste energitilstand. Nogle molekyler har på den anden side mange drejelige bindinger, og deres globale minimum kan kun tilnærmes.

Molekylær længde og stivhedredit

Fig.2 En simpel illustration af, hvordan decamethonium binder til nikotinreceptoren. Oniumhovederne binder til to separate underenheder af ionkanalen

neuromuskulære blokeringsmidler skal passe i et rum tæt på 2 nanometer, der ligner molekylær længde af decamethonium. Nogle molekyler af decamethoniumkongenere kan kun binde til et modtageligt sted. Fleksible molekyler har større chance for at montere modtagelige steder. Imidlertid er den mest befolkede konformation muligvis ikke den bedst monterede. Meget fleksible molekyler er faktisk svage neuromuskulære hæmmere med flade dosis-responskurver. På den anden side har stive eller stive molekyler tendens til at passe godt eller slet ikke. Hvis den laveste energi konformation passer, har forbindelsen høj styrke, fordi der er en stor koncentration af molekyler tæt på den laveste energi konformation. Molekyler kan være tynde, men alligevel stive. Decamethonium har for eksempel brug for relativt høj energi for at ændre n-n-afstanden.

generelt bidrager molekylær stivhed til styrke, mens størrelse påvirker, om et muskelafslappende middel viser en polariserende eller en depolariserende virkning. Kationer skal kunne strømme gennem ionkanalens trans-membranrør for at depolarisere endepladen. Små molekyler kan være stive og potente, men ude af stand til at optage eller blokere området mellem de modtagelige steder. Store molekyler kan på den anden side binde til begge modtagelige steder og hindre depolariserende kationer uafhængigt af om ionkanalen er åben eller lukket nedenfor. At have en lipofil overflade peget mod synapsen forbedrer denne effekt ved at afvise kationer. Betydningen af denne effekt varierer mellem forskellige muskelafslappende midler, og klassificering af depolarisering fra ikke-depolariserende blokke er et komplekst problem. Oniumhovederne holdes normalt små, og kæderne, der forbinder hovederne, holder normalt n-n-afstanden ved 10 N-eller O-atomer. Når man holder afstanden i tankerne, kan kædens struktur variere (dobbeltbundet, cycloheksyl, bensyl osv.)

succinylcholin har en 10-atomafstand mellem dets n-atomer, som decamethonium. Alligevel er det blevet rapporteret, at det tager to molekyler, som med acetylcholin, at åbne en nikotinionkanal. Den konformationelle forklaring på dette er, at hver acetylcholindel af succinylcholin foretrækker gauche (bøjet, cis) tilstand. Tiltrækningen mellem n-og O-atomerne er større end oniumhovedets afstødning. I denne mest befolkede tilstand er n-n-afstanden kortere end den optimale afstand på ti carbonatomer og for kort til at optage begge modtagelige steder. Denne lighed mellem succinyl – og acetyl-cholin forklarer også dets acetylcholinlignende bivirkninger.Sammenligning af molekylære længder, pachycurares dimethyltubocurarin og d-tubocurarin er begge meget stive og måler tæt på 1.8 nm i total længde. Pancuronium og vecuronium måler 1,9 nm, mens pipecuronium er 2,1 nm. Styrken af disse forbindelser følger samme rækkefølge som deres længde. Ligeledes foretrækker leptocurares en lignende længde. Decamethonium, som måler 2 nm, er den mest potente i sin kategori, mens C11 er lidt for lang. Gallamin på trods af at have lav bulk og stivhed er den mest potente i sin klasse, og den måler 1,9 nm. Baseret på disse oplysninger kan man konkludere, at den optimale længde for neuromuskulære blokeringsmidler, depolariserende eller ej, skal være 2 til 2,1 nm.

bilen til langkædede biskvaternære tetrahydroisokinoliner som atracurium, cisatracurium, mivacurium og doksacurium er svært at bestemme på grund af deres omfangsrige oniumhoveder og et stort antal drejelige bindinger og grupper. Disse midler skal følge den samme modtagelige topologi som andre, hvilket betyder, at de ikke passer mellem de modtagelige steder uden bøjning. Mivacurium har for eksempel en molekylær længde på 3,6 nm, når den strækkes ud, langt fra det optimale 2 til 2,1 nm. Mivacurium, atracurium og doksacurium har større n-n afstand og molekylær længde end d-tubocurarin selv når bøjet. For at få dem til at passe har de fleksible forbindelser, der giver deres oniumhoveder en chance for at positionere sig positivt. Dette bøjede n-n-scenarie gælder sandsynligvis ikke for laudeksium og decamethylenbisatropium, som foretrækker en lige konformation.

øl og Reichs lovdit

det er blevet konkluderet, at acetylcholin og beslægtede forbindelser skal være i Gauche (bøjet) konfiguration, når de er bundet til nikotinreceptoren. Beers og Reichs undersøgelser af kolinerge receptorer i 1970 viste et forhold, der påvirker, om en forbindelse var muskarin eller nikotinisk. De viste, at afstanden fra centrum af det kvaternære n-atom til udvidelsen af det respektive O-atom (eller en ækvivalent h-bindingsacceptor) er en afgørende faktor. Hvis afstanden er 0,44 nm, viser forbindelsen muskariniske egenskaber-og hvis afstanden er 0,59 nm, dominerer nikotinegenskaber.)

rationelt designEdit

Pancuronium forbliver et af de få muskelafslappende midler logisk og rationelt designet ud fra data om struktur-handling / effekter. Et steroidskelet blev valgt på grund af dets passende størrelse og stivhed. Acetylcholindele blev indsat for at øge receptoraffiniteten. Selvom det havde mange uønskede bivirkninger, en langsom begyndelse af handling og genopretningshastighed var det en stor succes og på det tidspunkt det mest potente neuromuskulære lægemiddel til rådighed. Pancuronium og nogle andre neuromuskulære blokerende midler blokerer M2-receptorer og påvirker derfor vagusnerven, hvilket fører til hypotension og takykardi. Denne muskarinblokerende virkning er relateret til acetylcholindelen på A-ringen på pancuronium. Gør N-atomet på A-ringen tertiær, mister ringen sin acetylcholindel, og den resulterende forbindelse, vecuronium, har næsten 100 gange mindre affinitet til muscarinreceptorer, samtidig med at den opretholder sin nikotinaffinitet og en lignende virkningsvarighed. Vecuronium er derfor fri for kardiovaskulære virkninger. D-ringen viser fremragende egenskaber, der validerer øl og Reichs styre med stor præcision. Som et resultat har vecuronium den største styrke og specificitet af alle mono-kvaternære forbindelser.

PotencyEdit

to funktionelle grupper bidrager væsentligt til aminosteroid neuromuskulær blokerende styrke, det antages at sætte dem i stand til at binde receptoren på to punkter. Et bis-kvaternært to-punkts arrangement på A og D-ring (bindende inter-site) eller en D-ring acetylcholindel (binding på to punkter intra-site) er mest sandsynligt at lykkes. En tredje gruppe kan have variable effekter. De kvaternære og acetylgrupper på A-og D-ringen af pipecuronium forhindrer det i at binde intra-site (binding til to punkter på samme sted). I stedet skal det binde som bis-Kvartær (inter-site). Disse strukturer er meget forskellige fra acetylcholin og frit pipecuronium fra nikotiniske eller muskariniske bivirkninger forbundet med acetylcholindel. De beskytter også molekylet mod hydrolyse af cholinesteraser, hvilket forklarer dets natur af nyreudskillelse. De fire methylgrupper på de kvaternære n-atomer gør det mindre lipofile end de fleste aminosteroider. Dette påvirker også pipecuroniums metabolisme ved at modstå hepatisk optagelse, metabolisme og galdeudskillelse. Længden af molekylet (2,1 nm, tæt på det ideelle) og dets stivhed gør pipecuronium til den mest potente og rene bis-kvaternære med en masse. Selvom n-n-afstanden (1,6 nm) er langt væk fra det, der betragtes som ideelt, er dens oniumhoveder godt eksponeret, og de kvaternære grupper hjælper med at samle oniumhovederne til receptorernes anioniske Centre uden chiralitetsproblemer.

tilføjelse af mere end to oniumhoveder generelt øger ikke styrken. Selvom det tredje oniumhoved i gallamin ser ud til at hjælpe med at placere de to udvendige hoveder nær den optimale molekylære længde, det kan forstyrre ugunstigt, og gallamin viser sig at være et svagt muskelafslappende middel, som alle multi-kvaternære forbindelser.I betragtning af acetylcholin ville en kvaterniserende gruppe større end methyl og en acylgruppe større end acetyl reducere molekylets styrke. De ladede n-og carbonyl-O-atomer er distanceret fra strukturer, de binder til på modtagelige steder og reducerer således styrken. Carbonyl O I vecuronium for eksempel skubbes udad for at appose h-bindingsdonoren på det modtagelige sted. Dette hjælper også med at forklare, hvorfor gallamin, rocuronium og rapacuronium er relativt lave potency.In generelt er methylkvaternisering optimal for styrke, men i modsætning til denne regel er trimethylderivaterne af gallamin af lavere styrke end gallamin. Årsagen til dette er, at gallamin har en suboptimal n-n afstand. Udskiftning af ethylgrupperne med methylgrupper ville gøre molekylærlængden også kortere end optimal. Metoksylering af tetrahydroisokinoliniummidler synes at forbedre deres styrke. Hvordan metoksylering forbedrer styrken er stadig uklart. Histaminfrigivelse er en almindelig egenskab af muskelafslappende midler. Dette problem falder generelt med øget styrke og mindre doser. Behovet for større doser øger graden af denne bivirkning. Konformationelle eller strukturelle forklaringer på histaminfrigivelse er ikke klare.